樂(lè)嵐，劉建平

免疫抑制劑硫唑嘌呤治療炎性腸病不良反應(yīng)分析

樂(lè)嵐，劉建平

目的探討免疫抑制劑硫唑嘌呤治療炎性腸病不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床用藥。方法炎性腸病患者45例，均使用硫唑嘌呤治療，15例出現(xiàn)不良反應(yīng)，分析患者一般情況、用藥情況、不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸。結(jié)果15例不良反應(yīng)分別有血液系統(tǒng)損害5例，感染4例，胃腸道反應(yīng)3例，肝功能異常2例，皮疹1例，對(duì)癥處理后均緩解。結(jié)論應(yīng)重視硫唑嘌呤用藥患者的臨床表現(xiàn)，以減少?lài)?yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

硫唑嘌呤；炎性腸?。徊涣挤磻?yīng)

硫唑嘌呤（AZA）是一種甲基咪唑替代6-硫基嘌呤（6-MP）結(jié)構(gòu)中的氫與硫原子而形成的非特異的免疫抑制劑，在體內(nèi)通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞的增殖，而產(chǎn)生免疫抑制作用。其臨床上廣泛用于移植后免疫抑制及各種自體免疫或慢性炎癥性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚病和腸道炎癥疾病，一般與糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑等聯(lián)合治療[1]。隨著AZA的廣泛使用，其相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道屢見(jiàn)不鮮。本文旨在探討炎性腸病（IBD）患者服用AZA的不良反應(yīng)及處理，以指導(dǎo)臨床正確規(guī)范使用。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2010年10月至2013年3月寧波市第二醫(yī)院收治的IBD患者45例，均使用AZA治療。IBD的診斷采用2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)對(duì)IBD診斷治療規(guī)范的建議中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，均符合。

1.2 方法分析患者一般情況、用藥情況、不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般情況45例患者中男26例，女19例；年齡15～70歲，平均（42.5±6.7）歲。原發(fā)疾病為潰瘍性結(jié)腸炎（UC）29例，克羅恩?。–D）16例；病程0.5～13年，平均（5.5±6.4）年。大部分患者開(kāi)始AZA治療前均使用激素及柳氮磺胺吡啶或5-氨基水楊酸。所有患者都進(jìn)行了較密切的監(jiān)測(cè)，每周查血常規(guī)及肝腎功至少1～2次。本組患者起始AZA口服劑量為（25～100）mg/d，平均（44.5±10.4）mg/d。服用AZA累積量最高為2例女性CD患者，達(dá)23.6g，1例出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.2 不良反應(yīng)類(lèi)型、發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間

45例患者中15例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率33.4%。15例患者中男8例，女7例；年齡17～60歲，平均（35.5±4.4）歲。原發(fā)疾病為潰瘍性結(jié)腸炎10例，克羅恩病5例。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為治療1周至18個(gè)月，平均4.3個(gè)月。12例發(fā)生在用藥1個(gè)月內(nèi)。

15例不良反應(yīng)分別有血液系統(tǒng)損害5例，均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減少，1例有粒細(xì)胞輕度缺乏；用藥后1周至14個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，平均2.4個(gè)月；2例發(fā)生在用藥后1個(gè)月。感染4例，其中腸道感染3例，胸膜炎1例；用藥后8周至18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，平均5.7個(gè)月；1例發(fā)生在用藥后1個(gè)月。胃腸道反應(yīng)3例，其中惡心嘔吐1例，腹瀉1例，腹痛、上腹燒灼感1例；用藥后1周至2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，平均3.6周。肝功能異常2例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，黃疸1例；用藥后1周至2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，平均3.4周。皮疹1例，用藥后3周出現(xiàn)。2.3不良反應(yīng)的處理白細(xì)胞減少者均繼續(xù)AZA治療，1例減量后恢復(fù)，余患者自行恢復(fù)；感染者經(jīng)抗感染治療后均緩解；1例胃腸道反應(yīng)不能耐受的患者停藥后緩解，其余患者加用促動(dòng)力、抑酸治療后癥狀緩解；肝功能異常均為輕度，加用保肝治療后恢復(fù)；皮疹患者增加激素用量后緩解。

3 討論

AZA是硫嘌呤的前體藥，不良反應(yīng)主要分為劑量依賴(lài)性和非劑量依賴(lài)性。常見(jiàn)的不良事件包括惡心、嘔吐、周身不適和骨髓抑制，相對(duì)少見(jiàn)的有肝毒性和胰腺炎，另外長(zhǎng)期使用可能誘發(fā)腫瘤。國(guó)外報(bào)道因不良反應(yīng)而停用AZA治療的比例高達(dá)29%[3]。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。其早期不良反應(yīng)(EAR)為非劑量依賴(lài)的特異質(zhì)反應(yīng)，指的是開(kāi)始治療后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱及流感樣表現(xiàn)等急性癥候群，也包括其他表現(xiàn)如急性胰腺炎及皮疹等[4]。研究顯示，EAR是造成IBD患者終止AZA治療的最常見(jiàn)原因。本研究觀察到45例患者中15例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率33.4%，低于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5]；其不良反應(yīng)見(jiàn)于血液系統(tǒng)損害、感染、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常和皮疹，和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基

本相似[5]，未出現(xiàn)胰腺炎和淋巴瘤等。

血液系統(tǒng)損害是國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐和文獻(xiàn)報(bào)道中最為常見(jiàn)的一類(lèi)不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞（WBC）減少、中性粒細(xì)胞減少及全血細(xì)胞等。其中WBC減少的速度越快，表明骨髓抑制越嚴(yán)重，嚴(yán)重者可致命。臨床結(jié)果顯示，AZA所致的血液系統(tǒng)毒性主要與硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPM T）的活性和遺傳多態(tài)性有密切關(guān)系。由于該系統(tǒng)損害是可逆的，只要加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)，并及時(shí)減量或停藥，或采取升WBC治療，可避免血液系統(tǒng)危象的出現(xiàn)[1]。本組患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害5例，均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減少，1例有粒細(xì)胞輕度缺乏。

臨床實(shí)踐表明，患者在接受AZA單獨(dú)治療或與其他免疫抑制劑（尤其是皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑）聯(lián)合用藥時(shí)，由于處于較高的免疫抑制狀態(tài)，會(huì)增加對(duì)病毒、真菌和細(xì)胞感染的易感性。而一些特殊感染由于預(yù)后差，導(dǎo)致死亡率攀升[1]。本組患者出現(xiàn)感染4例。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)充分做好預(yù)后工作，及時(shí)診斷并合理應(yīng)用抗生素，可避免嚴(yán)重后果的發(fā)生。

肝臟毒性也是AZA的常見(jiàn)不良反應(yīng)。臨床顯示，器官移植患者長(zhǎng)期服用AZA可能會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)、致命的肝臟損害，因此，臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝酶學(xué)變化并及時(shí)調(diào)整給藥方案。胃腸道癥狀一般較輕，對(duì)癥治療均可緩解，少數(shù)患者不能耐受。本組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，其中惡心嘔吐1例，腹瀉1例，腹痛、上腹燒灼感1例。不良反應(yīng)可能出現(xiàn)在療程中任何時(shí)間[6]，本研究觀察到不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為治療1周至18個(gè)月，平均4.3個(gè)月。12例發(fā)生在用藥1個(gè)月內(nèi)。表明不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥早期。

闡明AZA產(chǎn)生不良反應(yīng)對(duì)于IBD的治療至為重要。一旦停止該藥，其余的免疫制劑和生物制劑，如甲氨喋呤、英夫利昔單抗、來(lái)氟米特，都有更多的局限性，包括成功的臨床經(jīng)驗(yàn)缺乏、花費(fèi)大、不良反應(yīng)多等。因此，常規(guī)進(jìn)行AZA代謝物的血清檢測(cè)，并對(duì)相關(guān)代謝酶通道進(jìn)行基因分析，必然會(huì)促進(jìn)AZA在臨床的更廣泛的應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.047

R733.71

A

1671-0800(2014)06-0726-02

315010 寧波，寧波市第一醫(yī)院（樂(lè)嵐）；寧波市第二醫(yī)院（劉建平）

劉建平，Email：nblelan@163.com