鄭黃利,徐崇福,朱建華,李藝林,王 穎

(常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164)

目前治療疼痛的藥物主要有甾體與非甾體抗炎藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥。非甾體抗炎藥主要包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬等，此類藥物會(huì)對(duì)胃腸道、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)造成明顯損傷。麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要包括杜冷丁、嗎啡，芬太尼等。長(zhǎng)期使用此類藥物會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)其的敏感度會(huì)降低，并產(chǎn)生癮癖的特性。研究發(fā)現(xiàn)，含氮雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，煙堿類化合物已成為此類藥物的研究熱點(diǎn)[1-2]。例如，哌嗪季銨鹽類化合物(DMPP)，而單螺環(huán)哌嗪季銨鹽類化合物具有良好的鎮(zhèn)痛效果，且沒(méi)有成癮性等副作用[3]。

筆者對(duì)合成路線和工藝做了優(yōu)化改進(jìn)，選擇具有較強(qiáng)配位能力二乙二醇單甲醚為溶劑，不再使用碳酸氫鈉為縛酸劑[4-6]，而是選擇堿性更強(qiáng)的碳酸鉀作為縛酸劑，并在第三步反應(yīng)中通過(guò)引入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨，提高了合成目標(biāo)產(chǎn)物的收率。以乙二醇為起始原料三步合成目標(biāo)化合物的路線為：1)二乙醇胺與氯化亞砜制備雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽。在已有文獻(xiàn)中[7-8]，雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的合成方法和工藝已相當(dāng)成熟，條件溫和，收率較高；2)雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽與苯胺制備N-苯基哌嗪鹽酸鹽[9]；3)N-苯基哌嗪鹽酸鹽與1，4-二溴丁烷在乙腈中通過(guò)使用相轉(zhuǎn)移催化合成目標(biāo)化合物(見圖1)。此路線產(chǎn)率高、后處理簡(jiǎn)單，重復(fù)性高，應(yīng)用前景較好。

圖1 8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

二乙醇胺、異丙醇、四丁基溴化銨(TBAB)，AR，二乙二醇單甲醚、聚乙二醇(PEG) 200、PEG 400，CP，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；氯化亞砜，AR，江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司；苯胺，AR，江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；1，4-二溴丁烷，98%，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司；K2CO3、氯仿、乙醚，AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；乙腈、十六烷基三甲基溴化銨，AR，江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司。

AVAnC Ⅲ 500 MHz 核磁共振分析儀，德國(guó)Bruker公司。

1.2 合成路線與方法

1.2.1雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的合成

在250 mL三頸瓶中加入64 mL(0.88 mol)氯化亞砜，40 mL氯仿，常溫下攪拌，將34 mL氯仿稀釋的20 mL(0.209 mol)二乙醇胺至于恒壓漏斗中，2 h內(nèi)緩緩滴加入三頸瓶，滴加完畢后反應(yīng)3 h，逐漸升溫至70 ℃，回流0.5 h后停止反應(yīng)。冷卻，析出白色固體，抽濾，粗產(chǎn)物用氯仿洗滌2次，烘干得白色固體32.7 g，收率為88.0%，m.p.203～206 ℃(文獻(xiàn)m.p.207～209 ℃)。

1.2.2N-苯基哌嗪鹽酸鹽的合成

在50 mL三頸瓶中加入9 mL(0.1 mol)苯胺，19.6 g(0.11 mol)雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，25 mL二乙二醇單甲醚，將混合物于150 ℃加熱9 h。冷卻至室溫，向混合物中加入少量異丙醇，然后加入大量乙醚，有白色固體析出，粗產(chǎn)物用異丙醇洗滌兩次，過(guò)濾，烘干，稱重15.5 g，產(chǎn)率78.0%。

1.2.3 8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽的合成

在50 mL三頸瓶中加入0.331 g(1.7 mmol)N-苯基哌嗪鹽酸鹽，0.2 mL(1.7 mmol)1，4-二溴丁烷，0.392 g(2.89 mmol)K2CO3，0.030 g十六烷基三甲基溴化銨，乙腈20 mL，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)7 h，反應(yīng)完成后趁熱過(guò)濾，旋蒸濾液，除去溶劑，析出淡黃色固體，烘干，得到淺黃色固體0.479 g，產(chǎn)率94.8%，粗產(chǎn)物在乙醇和乙腈的混合液重結(jié)晶得到淺黃色晶體，稱重0.436 g，產(chǎn)率86.4%。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

1)N-苯基哌嗪鹽酸鹽：

1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:3.02～3.04 (m,4H,2xCH2),3.13～3.15(m,4H,2xCH2),6.86(t,J=7.5 Hz,1H,Ar—H),6.93(d,J=8.0 Hz,2H,Ar—H),7.25～7.28(m,2H,Ar—H);

13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:46.2(Pip—C),50.4(Pip—C),116.1(Ar—C),119.7(Ar—C),129.1(Ar—C),151.8(Ar—C);

2)8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽：

1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:2.328(s,4H,2xCH2),3.496～3.505(d,4H,2xCH2),3.881～3.901(t,J=5.0 Hz,4H,2xCH2),3.956～3.982(d,4H,2xCH2),6.930～6.974(m,3H,Ar—H),7.274～7.308(m,2H,Ar—H);

13C NMR(125 MHz,CDCl3),δ:21.6,45.1,59.4(Pip—C),62.5(Pip—C),116.7(Ar—C),121.6(Ar—C),129.5(Ar—C),149.1(Ar—C);

2.2 8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽合成條件的優(yōu)化

2.2.1反應(yīng)溫度

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪鹽酸鹽與1，4-二溴丁烷的摩爾比為1∶1，K2CO3的摩爾數(shù)為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的1.7倍，十六烷基三甲基溴化銨的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的5%，反應(yīng)時(shí)間為7 h，改變反應(yīng)溫度，檢測(cè)產(chǎn)物產(chǎn)率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：溫度過(guò)低不能充分活化反應(yīng)物分子，溫度過(guò)高時(shí)，可能增加副反應(yīng)的發(fā)生，目標(biāo)產(chǎn)物反而降低。反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí)，產(chǎn)率最高。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)合成8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽的影響

注：分離收率均為分離產(chǎn)物摩爾數(shù)與理論摩爾數(shù)的百分比。

2.2.2反應(yīng)時(shí)間

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪鹽酸鹽與1，4-二溴丁烷的物質(zhì)的量比為1∶1，K2CO3的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的1.7倍，十六烷基三甲基溴化銨的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的5%，反應(yīng)溫度為80 ℃，改變反應(yīng)時(shí)間，檢測(cè)產(chǎn)物產(chǎn)率。結(jié)果表明：反應(yīng)時(shí)間不足，不能完全反應(yīng);反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),副產(chǎn)物增加;反應(yīng)時(shí)間為7 h時(shí)，產(chǎn)物收率最高。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽的影響

2.2.3反應(yīng)物配比

在乙腈溶液中，K2CO3的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的1.7倍，十六烷基三甲基溴化銨的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的5%，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時(shí)間為7 h，改變N-苯基哌嗪鹽酸鹽與1，4-二溴丁烷的摩爾比，檢測(cè)產(chǎn)物產(chǎn)率，結(jié)果見表3。由表3可知：當(dāng)n(N-苯基哌嗪鹽鹽)∶n(1，4-二溴丁烷)=1∶1時(shí)，產(chǎn)率最高。說(shuō)明在選定反應(yīng)條件下，該反應(yīng)能夠定量完成，而不需要通過(guò)一種反應(yīng)物過(guò)量來(lái)促使反應(yīng)平衡移動(dòng)。

表3 反應(yīng)物摩爾比對(duì)合成8-苯基-8氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽的影響

首先，生成穩(wěn)定五元環(huán)的閉環(huán)反應(yīng)從能量方面比較有利，反應(yīng)生成的兩分子溴化氫被縛酸劑碳酸鉀中和，反應(yīng)焓ΔH應(yīng)為負(fù)值(即放熱反應(yīng))。作為反應(yīng)的一個(gè)副產(chǎn)物的溴化鉀不溶解，而另一個(gè)副產(chǎn)物二氧化碳以氣體形式放出皆脫離反應(yīng)體系，促使反應(yīng)不可逆地向右進(jìn)行。同時(shí)，在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，分子數(shù)增加，表明反應(yīng)熵ΔS為正值。見圖2。根據(jù)自由能公式：ΔG=ΔH-TΔS，在給定條件下，該反應(yīng)可自發(fā)進(jìn)行。

圖2 在8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽合成中的分子轉(zhuǎn)化

2.2.4相轉(zhuǎn)移催化劑

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪鹽酸鹽與1，4-二溴丁烷的物質(zhì)的量比為1∶1，K2CO3的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的1.7倍，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時(shí)間為7 h，取加入與不加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨的兩組反應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表4。由表4可知：使用相轉(zhuǎn)移催化劑可明顯提高產(chǎn)物產(chǎn)率。由于鹽類反應(yīng)物如N-苯基哌嗪鹽酸鹽及其K2CO3在乙腈溶液中的溶解度極小，阻礙了反應(yīng)的進(jìn)行，兼具親水親油的十六烷基三甲基溴化銨在不同物相的反應(yīng)物之間搭建了橋梁，促成了反應(yīng)的進(jìn)行。

表4 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)合成8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽的影響

2.2.5催化劑種類

在乙腈溶液中，N-苯基哌嗪鹽酸鹽與1，4-二溴丁烷的物質(zhì)的量比為1∶1，K2CO3的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的1.7倍，相轉(zhuǎn)移催化劑的物質(zhì)的量均為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的5%，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時(shí)間為7 h，使用不同的相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表5。

表5 相轉(zhuǎn)移催化劑種類對(duì)合成8-苯基-8-氮雜-5-氮雜鎓-螺旋環(huán)[4，5]癸烷鹵化物鹽的影響

由表5可知：十六烷基三甲基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，產(chǎn)率最高。好的相轉(zhuǎn)移催化劑應(yīng)兼具親水親油性，極性化合物聚乙二醇含有O親水單元和CH2CH2親油單元，能夠在有機(jī)相和水相中間搭建橋梁，相對(duì)分子質(zhì)量較大的PEG 400效果較佳。根據(jù)相似相容原理，碳鏈較長(zhǎng)的十六烷基三甲基溴化銨在本反應(yīng)體系中是最佳的中介。

3 結(jié) 論

提出了一種三步合成單螺環(huán)哌嗪季銨鹽類化合物的方法。特別是在第三步合成中通過(guò)使用相轉(zhuǎn)移催化劑大大提高了單螺環(huán)哌嗪季銨鹽類化合物的收率。優(yōu)化的工藝條件為：n(N-苯基哌嗪鹽酸鹽)∶n(1，4-二溴丁烷)=1∶1，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時(shí)間7 h，十六烷基三甲基溴化銨的物質(zhì)的量為N-苯基哌嗪鹽酸鹽的5%，粗產(chǎn)率可達(dá)94.8%。該法操作簡(jiǎn)便易行，后處理簡(jiǎn)單，原料易得，條件溫和，適合工業(yè)批量生產(chǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 翟波澤．煙堿類有關(guān)化合物的構(gòu)效關(guān)系[J]．農(nóng)藥譯叢，1995，17(4)：10-18．

[2] 王濤濤，康靜靜，胡昊嵌，等.N-亞硝基新煙堿類化合物的合成[J].精細(xì)石油化工，2013，30(1)：17-20.

[3] 北京大學(xué).螺環(huán)哌嗪季銨鹽類化合物及其制備方法和應(yīng)用:中國(guó)，CN101089000A[P].2007-12-9.

[4] Qi Sun，Cai Qin Yue，Jia Ye，et al.Unique spirocyclopiperazinium salt Ⅲ: Further investigation of monospirocyclopiperazinium (MSPZ) salts as potential analgesics[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2007，17：6245-6249.

[5] 劉文俊，王欣，李剛，等.單螺環(huán)呱嗓季按鹽類化合物的合成及鎮(zhèn)痛活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2011，31(12)：2135-2139.

[6] 王欣，劉文俊，李剛，等.雙螺環(huán)哌嗪季銨鹽類化合物的合成及鎮(zhèn)痛活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2010，30(10)：1559-1562.

[7] 蔡進(jìn)，顧莉潔，周文，等.多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑BP897的合成[J].中國(guó)新藥雜志，2006，15(15)：1271-2174.

[8] 張國(guó)華，鄭純智，夏翠萍.雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽合成工藝的研究[J].化學(xué)工程師，2009，170(11)：17-19.

[9] Liu K G，Robichaud A J.A general and convenient synthesis ofN-arylpiperazines [J].Tetrahedron Letters，2005，46：7921-7922.