徐麗敏，劉燕琳

（1.石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司，河北石家莊 050000；2.石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，河北石家莊 050000）

一、引言

近年來(lái)，藥品生產(chǎn)制造企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)日益豐富，但是人類對(duì)于藥品質(zhì)量科學(xué)監(jiān)管的呼聲不斷高漲，以及在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的有關(guān)質(zhì)量控制文件不斷出臺(tái)的推動(dòng)下，“藥品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的”即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（Quality by Design，QbD）的理念漸已成為制藥界的共識(shí)；人們頭腦中的概念，由藥品質(zhì)量是檢驗(yàn)出來(lái)的、生產(chǎn)出來(lái)的轉(zhuǎn)變?yōu)樵O(shè)計(jì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。總之，藥品的質(zhì)量既不是檢驗(yàn)出來(lái)的，也不是生產(chǎn)出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)時(shí)所賦予的。在2010年新版GMP規(guī)范出臺(tái)后，這種理念也隨之延伸出來(lái)。

二、QbD概念及新老產(chǎn)品分析及探討

QbD這一概念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議的Q8條款中，它的中文意思是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。“藥物生產(chǎn)不同于其他產(chǎn)品，制藥公司的藥品被FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)后，所有工藝未經(jīng)批準(zhǔn)都不能改動(dòng)?！泵绹?guó)FDA新藥質(zhì)量審批辦公室主任MohebNasr博士解釋，通常一個(gè)新藥的專利保護(hù)期有10多年，在這10多年中，盡管科學(xué)技術(shù)有很大突破，但制藥企業(yè)幾乎都不愿意改進(jìn)工藝和管理規(guī)程。因?yàn)樾薷谋仨毾騀DA提出申請(qǐng)，既耽誤時(shí)間，又有風(fēng)險(xiǎn)。但是如果制藥企業(yè)在研發(fā)和工藝設(shè)計(jì)階段對(duì)產(chǎn)品的工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)有充分的認(rèn)識(shí)，有大量實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持，而不是簡(jiǎn)單地滿足藥監(jiān)法規(guī)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，則該企業(yè)可以在一定程度上改進(jìn)工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)，而不必重新申報(bào)。

（一）FDA中的QbD

FDA認(rèn)為，QbD是一種科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)方法，對(duì)于cGMP來(lái)講也是基礎(chǔ)的管理概念，它是從藥品概念研究到工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)施的精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹分析與理解。

確切來(lái)說(shuō)，藥品的質(zhì)量設(shè)計(jì)是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，在物料特性、工藝環(huán)境、條件等多個(gè)影響因素下，建立工藝穩(wěn)定且能滿足產(chǎn)品性能的設(shè)計(jì)空間，并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立藥品質(zhì)量控制策略和質(zhì)量控制體系。QbD理念是將藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)管理點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的不利影響。根據(jù)這一模式，在藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，首先要進(jìn)行全面的考慮，綜合確定目標(biāo)藥品，然后通過(guò)充分的優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，確定合理可行的生產(chǎn)工藝，最后再根據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中有效控制和保證質(zhì)量進(jìn)行生產(chǎn)與檢驗(yàn)，從而比較全面的控制藥品的質(zhì)量。

（二）利用QbD理念，確定新產(chǎn)品期望性能

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段，首先應(yīng)定義產(chǎn)品期望的性能，確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，指導(dǎo)設(shè)計(jì)配方和生產(chǎn)工藝，以達(dá)到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。其次應(yīng)了解材料屬性和工藝參數(shù)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確認(rèn)并控制材料與生產(chǎn)工藝的變異，在生產(chǎn)時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)，并更新生產(chǎn)工藝以確保質(zhì)量。傳統(tǒng)的制藥開(kāi)發(fā)是憑經(jīng)驗(yàn)的單變量實(shí)驗(yàn)，一般都是進(jìn)行小試后，放大一定的投產(chǎn)量倍數(shù)，然后進(jìn)行半成品或成品檢測(cè)，如果合格，那么產(chǎn)品攻關(guān)是合格的。但是卻疏忽了，這也是產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程，環(huán)境的任何變化及原輔料的變化都有可能影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的變化。QbD強(qiáng)調(diào)的是系統(tǒng)的多變量實(shí)驗(yàn)，在生產(chǎn)時(shí)各種參數(shù)可在設(shè)計(jì)空間內(nèi)調(diào)整，并可持續(xù)修正。

QbD是建立做研究對(duì)象及目標(biāo)期望值確定后基礎(chǔ)上，通過(guò)大量的處方篩選和工藝攻關(guān)和研究，找到影響處方和工藝的關(guān)鍵變量以及這些變量的變化范圍，由此建立藥品的質(zhì)量體系。目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量就是產(chǎn)品最終制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三）利用QbD理念，做好老產(chǎn)品質(zhì)量管理設(shè)計(jì)

基于新產(chǎn)品研發(fā)的QbD理念，我們來(lái)思考老產(chǎn)品的質(zhì)量管理。我們?cè)谏a(chǎn)實(shí)施的過(guò)程中，也會(huì)碰到一些原輔料廠家發(fā)生變化、原輔料廠家工藝發(fā)生調(diào)整或者設(shè)備新增、變更的事情，在這些情況下，我們應(yīng)極其敏銳的發(fā)現(xiàn)這些變化后的因素可能引發(fā)的最終產(chǎn)品質(zhì)量漂移。及時(shí)做好生產(chǎn)過(guò)程中的變更記錄，并進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分析，制定相關(guān)的預(yù)防措施，并在生產(chǎn)過(guò)程中及生產(chǎn)完畢后及時(shí)跟蹤記錄，或者進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)其實(shí)施的有效性，并針對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的有效性，及時(shí)修正相關(guān)工藝路線及工藝參數(shù)，有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。

三、QbD對(duì)我國(guó)企業(yè)發(fā)展的影響

QbD對(duì)我國(guó)企業(yè)的挑戰(zhàn)，一是理念上的挑戰(zhàn)，二是現(xiàn)有體系的整合。QbD與現(xiàn)有GMP并不矛盾，而是加深。企業(yè)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程要做出很深入的研究，要運(yùn)用過(guò)程分析技術(shù)，這就需要在硬件上做一些投入，比如配置在線分析系統(tǒng)。按照原來(lái)的質(zhì)量控制模式，各個(gè)環(huán)節(jié)的檢驗(yàn)很多是取樣后送到化驗(yàn)室檢驗(yàn)。而QbD要求在線分析，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)控。這種方法的好處是隨時(shí)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量，并且產(chǎn)品在生產(chǎn)出來(lái)以后，無(wú)需檢驗(yàn)，通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程的控制就能知道合格與否，可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)放行。

推行QbD這個(gè)全新的理念，人才的培養(yǎng)應(yīng)該說(shuō)是很重要的因素。組織與鼓勵(lì)人才參加國(guó)內(nèi)與國(guó)際藥物監(jiān)管法規(guī)、制藥工藝和藥物研發(fā)、質(zhì)量管理體系相關(guān)培訓(xùn)是有必要的，通過(guò)人才的開(kāi)發(fā)與帶動(dòng)，可以有效推動(dòng)企業(yè)更快更好的前行與發(fā)展。

結(jié)論

我國(guó)新版藥品GMP也引入了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，強(qiáng)調(diào)了與藥品注冊(cè)、上市制度的有效銜接，藥品一經(jīng)獲得批準(zhǔn)，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)，就必須將“藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將與藥品注冊(cè)有關(guān)的安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運(yùn)的全過(guò)程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求”。實(shí)施QbD理念，將有助于全面提高我國(guó)藥品制造的質(zhì)量，并有助于企業(yè)獲得國(guó)際商機(jī)。

[1]周晶，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念及在制藥工程中的實(shí)施 福斯特惠勒國(guó)際工程咨詢有限公司