倪蘋，張經(jīng)緯，劉嘉莉，陳倩瑩，王廣基，周芳

（中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京210009）

·前沿與進(jìn)展·
ADVANCES IN
PHARMACEUTICAL SCIENCES

細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

倪蘋，張經(jīng)緯，劉嘉莉，陳倩瑩，王廣基*，周芳**

（中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京210009）

經(jīng)典的藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論是建立在血漿藥物濃度測(cè)定的基礎(chǔ)上，常難以真實(shí)有效地預(yù)測(cè)體內(nèi)藥物的藥效。很多藥物必須穿透多重生物屏障，與細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)相結(jié)合才能發(fā)揮藥效。因此藥代動(dòng)力學(xué)研究迫切需要從“宏觀”的血漿藥物濃度深入到“微觀”的細(xì)胞/亞細(xì)胞水平。綜述細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域取得的進(jìn)展，重點(diǎn)介紹細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)理論的提出、技術(shù)體系的建立及其在藥物研發(fā)、篩選、臨床方面的應(yīng)用。

細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)；亞細(xì)胞分布；藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)模型

藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetic）是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的一門學(xué)科，貫穿于新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究的整個(gè)過(guò)程。在藥物研發(fā)過(guò)程中，藥效差、毒性強(qiáng)以及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不理想是淘汰候選化合物的3個(gè)主要原因[1-2]。相關(guān)調(diào)查顯示，20世紀(jì)90年代，藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究尚未得到充分重視。國(guó)際上臨床研究淘汰的藥物中，近50%研發(fā)失敗的藥物是由于其療效不佳，而另約40%候選化合物最終不能進(jìn)入臨床是因?yàn)槠渌幬锎x動(dòng)力學(xué)特征不理想[3]。

經(jīng)典藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論是建立在血漿藥物濃度測(cè)定的基礎(chǔ)上，認(rèn)為血漿藥物濃度與藥效成正比，通過(guò)建立房室模型等數(shù)學(xué)模型，求算相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)后，描述或預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)過(guò)程，與藥效學(xué)、毒理學(xué)研究處于同等重要的地位。然而，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)基于血漿藥物濃度的經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)研究并不能完全解釋藥物在一些特定組織（如腫瘤、腦組織等）中的藥理學(xué)作用，常難以真實(shí)有效地預(yù)測(cè)體內(nèi)藥物的藥效，出現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)不相關(guān)的問(wèn)題[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)人參皂苷Rg1和Rb1具有中樞神經(jīng)保護(hù)作用，然而其透過(guò)血腦屏障的能力很弱，在腦中幾乎檢測(cè)不到[5-6]。大鼠靜脈注射10 mg·kg-1人參皂苷Rg1，在腦中僅檢測(cè)到90 ng·g-1，遠(yuǎn)低于其發(fā)揮中樞神經(jīng)保護(hù)作用的有效濃度[7]。另外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)小檗堿可有效保護(hù)利托那韋誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化炎性損傷，但其血漿藥濃度并沒(méi)有發(fā)生改變。本課題組在深入的細(xì)胞水平研究中發(fā)現(xiàn)利托那韋可促進(jìn)小檗堿在巨噬細(xì)胞內(nèi)的累積，進(jìn)而增強(qiáng)其抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)磷酸化的作用[8]，提示細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)周圍的藥物濃度比血漿藥物濃度更能真實(shí)的反映藥效。2013年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了研究“細(xì)胞內(nèi)分子運(yùn)輸調(diào)節(jié)機(jī)制”的學(xué)者。細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸調(diào)控是重大科學(xué)問(wèn)題，而細(xì)胞內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控同樣重要，亟待突破 。因此，針對(duì)藥動(dòng)/藥效不相關(guān)的重大問(wèn)題，迫切需要將傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究從“宏觀”的血漿藥物濃度深入到“微觀”的細(xì)胞/亞細(xì)胞層面的細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究。細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究將是支撐未來(lái)藥物研發(fā)的重要技術(shù)體系。本文就細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)理論的提出、技術(shù)體系的建立及其在藥物研發(fā)、篩選、臨床方面的應(yīng)用作一綜述。

1 細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)理論的提出與技術(shù)體系的建立

目前至少有1/3 的藥物靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)，包括DNA、核受體、各種激酶、代謝酶等，代表藥物主要有抗生素（阿奇霉素、莫西沙星）、抗瘧藥（氯喹）、抗癌藥（阿霉素、紫杉醇、拓?fù)涮婵担┮约翱固悄虿∷帲ㄐ￠迚A）等。這些靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物，必須穿透多重生物屏障，與細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)相結(jié)合才能發(fā)揮藥效。細(xì)胞內(nèi)藥物的處置過(guò)程以及藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合是藥物治療效果的決定因素。針對(duì)靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物，研究其細(xì)胞/亞細(xì)胞器內(nèi)的藥物濃度經(jīng)時(shí)過(guò)程比研究血漿藥物濃度可能更具重要意義。因此，本課題組提出了細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究的新理論，即將細(xì)胞看作一個(gè)微觀的有機(jī)整體，定量研究藥物在細(xì)胞和亞細(xì)胞內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型進(jìn)而闡明藥物在細(xì)胞內(nèi)的處置規(guī)律，科學(xué)的評(píng)價(jià)藥物的藥效[4]。

在前期研究的基礎(chǔ)上，本課題組探索性地提出了細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)的研究模式，包括全細(xì)胞水平研究、亞細(xì)胞水平研究、藥效學(xué)研究、PK-PD（藥效學(xué)-藥動(dòng)學(xué)）結(jié)合研究等。針對(duì)藥物在靶細(xì)胞內(nèi)代謝處置的各個(gè)環(huán)節(jié)（見(jiàn)圖1），整合先進(jìn)的現(xiàn)代分析技術(shù)和細(xì)胞分子生物學(xué)研究技術(shù)，破碎細(xì)胞、分離亞細(xì)胞器并聯(lián)合高分辨率的質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)對(duì)細(xì)胞/亞細(xì)胞內(nèi)的藥物攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝以及外排動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行定量研究；聯(lián)合熒光多重標(biāo)記和活細(xì)胞成像技術(shù)，實(shí)時(shí)記錄藥物在細(xì)胞/亞細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布過(guò)程，且進(jìn)行半定量分析；在經(jīng)典的房室模型的基礎(chǔ)上聯(lián)合藥效動(dòng)力學(xué)研究建立細(xì)胞PK-PD模型，定量揭示藥物在靶細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程及規(guī)律[9]。這些技術(shù)在微觀定量、實(shí)時(shí)成像及數(shù)學(xué)定量解析等方面相輔相成，將有助于篩選藥物、評(píng)價(jià)藥效以及闡明藥物的作用機(jī)制。

圖1 細(xì)胞藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究示意圖Figure 1 Schematic diagram of cell pharmacokinetic study

2 細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)理論與技術(shù)的應(yīng)用

2.1 腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的開(kāi)發(fā)

腫瘤的臨床治療常會(huì)出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象（multidrug resistance，MDR）[10]，即腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物顯示耐藥性的同時(shí)，對(duì)其他多種結(jié)構(gòu)不同、作用靶位不同的抗腫瘤藥物也有耐藥性。隨著腫瘤化療藥物的廣泛應(yīng)用，腫瘤的耐藥性問(wèn)題越來(lái)越突出，現(xiàn)已成為影響腫瘤治療效果的重要因素之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11]， MDR與一些外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)上調(diào)直接相關(guān)，例如P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP1）。這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)體將一些藥物分子泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，進(jìn)而使細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性。這些轉(zhuǎn)運(yùn)體有非常廣泛的底物特異性并影響底物藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度，其改變將會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和分布的改變。

一些外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物抗癌藥在腫瘤細(xì)胞敏感株和耐藥株上的細(xì)胞內(nèi)分布具有顯著的差異[12-13]。比如，多柔比星（doxorubicin，DOX）是經(jīng)典的P-gp底物，其靶點(diǎn)位于細(xì)胞核，細(xì)胞核內(nèi)的藥物濃度與其細(xì)胞毒性直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，DOX在敏感型乳腺癌細(xì)胞（MCF-7/S）和耐藥型乳腺癌細(xì)胞（MCF-7/A）中的攝取動(dòng)力學(xué)行為具有顯著差異。MCF-7/S攝取DOX速度較快，總量較多，特別是細(xì)胞核內(nèi)分布較多；而MCF-7/A攝取DOX速度較慢，總量少，核內(nèi)分布很少。當(dāng)給予人參皂苷Rh2及維拉帕米后，在全細(xì)胞水平上，呈時(shí)間、濃度依賴性地顯著增加DOX在MCF-7/A內(nèi)的累積，并提高其進(jìn)入細(xì)胞器的速率和程度。在亞細(xì)胞水平上，同樣也呈時(shí)間、濃度依賴性地增加DOX在細(xì)胞核、線粒體及胞漿內(nèi)的累積，尤其是細(xì)胞核內(nèi)的增加最為顯著。不僅DOX進(jìn)入亞細(xì)胞器的量增多，且進(jìn)入速度也顯著提高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DOX耐藥細(xì)胞的細(xì)胞膜及核膜上高表達(dá)P-gp形成“雙重屏障”，降低DOX向核轉(zhuǎn)運(yùn)的速度和程度，阻礙其有效到達(dá)細(xì)胞核內(nèi)的靶點(diǎn)。而人參皂苷Rh2可克服“雙重屏障”的阻礙，實(shí)現(xiàn)對(duì)DOX的增效作用。結(jié)合靶細(xì)胞藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)研究，定量揭示了人參皂苷Rh2增效作用的藥代貢獻(xiàn)度為78%[14-15]?；谝陨涎芯磕Ｊ?，以優(yōu)化DOX向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率和程度為目標(biāo)，通過(guò)細(xì)胞、整體藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合研究，還發(fā)現(xiàn)了具有開(kāi)發(fā)前景的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑23-羥基白樺酸（23-HBA）[16]。

2.2 藥物的篩選

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，藥物的篩選技術(shù)日新月異。目前，主要有兩種篩選模式：一種是基于單純靶標(biāo)的藥物篩選，另一種是基于細(xì)胞模型的藥物篩選。由于基于單純靶標(biāo)的藥物篩選模式要求靶標(biāo)必須明確，且靶蛋白能夠分離純化，具有一定的局限性，故現(xiàn)在基于細(xì)胞模型的篩選模式越來(lái)越受到關(guān)注。PARP（poly ADP-ribose polymerase）是一種DNA修復(fù)酶，主要定位在細(xì)胞核內(nèi)，與應(yīng)激條件下DNA修復(fù)密切相關(guān)。在化療過(guò)程中，藥物造成的DNA損傷易被癌細(xì)胞的PARP酶修復(fù)，進(jìn)而造成耐藥。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，新型PARP酶抑制劑候選物HDM的抗腫瘤藥效顯著高于HDR，但兩者胞內(nèi)總濃度并沒(méi)有顯著性差異。進(jìn)一步研究顯示，HDM細(xì)胞核內(nèi)的濃度顯著高于HDR，與藥效結(jié)果高度一致，提示PARP酶抑制劑新藥設(shè)計(jì)中應(yīng)注重其透過(guò)細(xì)胞核膜的能力。因此，基于細(xì)胞/亞細(xì)胞水平的藥代動(dòng)力學(xué)研究在藥物篩選和早期研發(fā)過(guò)程中也顯現(xiàn)出尤為重要的地位。

2.3 納米靶向制劑的設(shè)計(jì)

目前水溶性差、藥代動(dòng)力學(xué)行為不理想、毒副作用大是限制大多數(shù)化療藥物臨床應(yīng)用的主要因素[17]。而納米制劑的開(kāi)發(fā)可實(shí)現(xiàn)藥物增溶的目的，并通過(guò)延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間、增強(qiáng)藥物靶向性等改善藥物在細(xì)胞水平或在體水平的動(dòng)力學(xué)行為，進(jìn)而有效解決臨床應(yīng)用限制的問(wèn)題[18-19]。本課題組以可生物降解的紫杉醇聚合物膠束納米制劑為模型藥物，發(fā)現(xiàn)相比于游離紫杉醇，其在細(xì)胞內(nèi)被攝取程度大幅增加。紫杉醇膠束給藥后，其紫杉醇的胞漿分布是游離紫杉醇給藥后的4倍以上，而核內(nèi)濃度無(wú)明顯差異，說(shuō)明其具有很強(qiáng)的胞漿靶向性。在體研究也證實(shí)紫杉醇膠束胞內(nèi)釋放迅速，能顯著增加藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積及胞漿靶向分布，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)存活時(shí)間，體內(nèi)藥效明顯優(yōu)于市售制劑泰素（紫杉醇注射液）。此外，該聚合物膠束本身還具有抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的作用[20]。對(duì)不同的抗腫瘤納米制劑進(jìn)行細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究，探討其影響因素，不僅能較好預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)藥物的療效及毒副作用，闡明納米制劑的作用特點(diǎn)，且對(duì)納米制劑的前期設(shè)計(jì)也具有重要的指導(dǎo)意義。

2.4 指導(dǎo)臨床聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥在臨床上的應(yīng)用相當(dāng)普遍，主要是為了達(dá)到增效減毒的目的，然而在靶細(xì)胞層面其相互作用的研究尚不多見(jiàn)?；诩?xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用研究將為臨床合理的聯(lián)合用藥提供科學(xué)依據(jù)。恩替卡韋是抗乙肝病毒（HBV）的一線藥物，為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒多聚酶具有抑制作用，其抗病毒作用高、選擇性強(qiáng)，且治療過(guò)程中病毒變異率低，但臨床長(zhǎng)期使用有一定的肝損傷作用[21]。甘草酸二銨是目前國(guó)內(nèi)臨床上常用的一類保肝藥物[22-23]，可在體內(nèi)經(jīng)11-β脫氫酶代謝產(chǎn)生甘草次酸[24]。臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合使用甘草酸二銨能顯著增強(qiáng)恩替卡韋的療效且減少肝損傷[25]。然而，在大鼠模型中以甘草酸二銨、甘草次酸進(jìn)行預(yù)處理再聯(lián)合使用恩替卡韋考察其藥效，發(fā)現(xiàn)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)未發(fā)生顯著變化[26]?；诩?xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，甘草次酸和恩替卡韋聯(lián)合給藥后，胞漿及細(xì)胞核內(nèi)恩替卡韋的藥物濃度顯著提高，與其在細(xì)胞內(nèi)抑制病毒DNA的藥理作用部位相一致，且亞細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的增加與藥效的增強(qiáng)呈正比[25]。提示甘草酸二銨可代謝成甘草次酸增加恩替卡韋在細(xì)胞內(nèi)靶部位的分布，進(jìn)而增強(qiáng)其抗病毒藥效。因此，細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于臨床合理用藥具有重要的指導(dǎo)意義。

3 展望

基于細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究體系可反映“微觀”細(xì)胞及亞細(xì)胞的藥物動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律，闡明藥物進(jìn)入細(xì)胞的方式，胞內(nèi)及亞細(xì)胞靶點(diǎn)處藥物含量，對(duì)藥物研發(fā)、篩選、臨床應(yīng)用等具有重大意義。通過(guò)全面研究藥物在細(xì)胞內(nèi)的處置過(guò)程，可有效地篩選評(píng)價(jià)新型細(xì)胞內(nèi)靶向藥物，提高成藥性評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和效率，降低藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；指導(dǎo)設(shè)計(jì)靶向前藥或制劑，提高靶向性，降低毒副作用，增加新藥/新制劑研發(fā)的成功率；闡明藥物在細(xì)胞內(nèi)的相互作用及機(jī)制，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

然而，目前的細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究體系還不夠完善，基于生理的單層細(xì)胞模型不能全面體現(xiàn)在體組織生理狀態(tài)及藥物在組織內(nèi)的分布情況。為此，本課題組建立了三維球形細(xì)胞模型，其具有組織與在體瘤更為相近的生理特性，且藥物在球形細(xì)胞內(nèi)的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)更接近于藥物進(jìn)入實(shí)體瘤的動(dòng)態(tài)過(guò)程，是促進(jìn)細(xì)胞到組織、體外到體內(nèi)轉(zhuǎn)化的重要橋梁。藥代動(dòng)力學(xué)研究從細(xì)胞/亞細(xì)胞、球體細(xì)胞水平延伸到在體組織水平，推動(dòng)了體外到體內(nèi)的預(yù)測(cè)、轉(zhuǎn)化，即“亞細(xì)胞—細(xì)胞—組織—整體”全方位的藥代動(dòng)力學(xué)研究模式將是支撐未來(lái)藥物研發(fā)的重要技術(shù)體系之一。

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Research Progress in Cellular Pharmacokinetics

NI Ping, ZHANG Jingwei, LIU Jiali, CHEN Qianying, WANG Guangji, ZHOU Fang
( Key Lab of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Classical pharmacokinetic studies based on the determination of plasma drug concentrations may not be sufficient to predict pharmacological response in vivo. Many drugs must pass through multiple biological barriers before they reach the intracellular target. There is a pressing need to expand classic pharmacokinetics from macroscopic plasma concentration of drugs to the cellular or subcellular levels. The progress in cellular pharmacokinetics was summarized. The overview and strategies regarding current knowledge about cellular pharmacokinetics were focused illustrating the successful applications of it in drug development, screening, and clinical application.

cellular pharmacokinetics; subcellular distribution; pharmacokinetic-pharmacodynamic model

969.1

A

1001-5094（2014）12-0881-05

接受日期：2014-12-08

項(xiàng)目資助：江蘇省創(chuàng)新平臺(tái)提升項(xiàng)目（No.BM2012012）；十二五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（No.2015ZX09501001）

*通訊作者：王廣基，中國(guó)工程院院士，教授，博士生導(dǎo)師；

研究方向：藥物代謝動(dòng)力學(xué)；

Tel：025-83271128；E-mail：guangjiwang@hotmail.com

**通訊作者：周芳，副教授，碩士生導(dǎo)師；

研究方向：藥物代謝動(dòng)力學(xué)；

Tel：025-83271176；E-mail：zf1113@163.com