周家裕(綜述),郭新貴(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200040)

隨著社會(huì)的老齡化，心房顫動(dòng)(房顫)患者亦逐年增加?；颊咧饕獮?0歲以上人群，80歲以上老人的患病率高達(dá)7.5%[1],是臨床上最常見(jiàn)的心律失常。房顫是腦卒中的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究證實(shí)，房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)普通人群的5倍,約25%的缺血性腦卒中來(lái)源于房顫[2]。未接受抗凝治療的房顫患者缺血性腦卒中的年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5%[3]，且隨年齡增加，80歲以上患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)23.5%[4]，由房顫導(dǎo)致的卒中病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)比其他疾病高[5]。歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)更將抗凝治療列為房顫治療之首要[6]，由此可見(jiàn)，預(yù)防腦卒中及系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生是房顫管理的重點(diǎn)。

1 房顫血栓形成機(jī)制

目前認(rèn)為房顫血栓產(chǎn)生的主要原因有：左心房血流受阻、左心房?jī)?nèi)膜受損或功能異常以及凝血功能亢進(jìn)[7]。左心房收縮功能異常、左心房因病變時(shí)間長(zhǎng)而發(fā)生結(jié)構(gòu)上的進(jìn)行性改變,均可導(dǎo)致心房血液流動(dòng)受阻；心房重構(gòu)、心房進(jìn)行性擴(kuò)張、心內(nèi)膜暴露等原因均可導(dǎo)致左心房?jī)?nèi)膜受損；房顫患者血液中的生長(zhǎng)及炎性因子異常改變，可活化血小板及其他凝血成分，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)；基于上述因素驅(qū)動(dòng)了房顫患者血栓的形成[8]。

2 房顫患者的血管栓塞及抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2006版的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)房顫指南推薦使用CHADS2(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke or transient ischemic attack)評(píng)分法評(píng)估房顫患者卒中和血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)，分?jǐn)?shù)越高表示風(fēng)險(xiǎn)越高[9]。2010年歐洲房顫指南認(rèn)為，CHADS2評(píng)分法尚不夠全面，故引入CHA2DS2-VASC(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke/Transient ischemic attack/Thromboembolism,Vascular disease,Age65-74years old,Female)評(píng)分法，從主要危險(xiǎn)因素(既往曾發(fā)生腦卒中、短暫性腦缺血、血栓史及年齡﹥75歲，均為2分)和次要危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、心力衰竭、女性、年齡65～74歲及血管疾病，均為1分)進(jìn)行評(píng)分；CHA2DS2-VASC積分≥2分的患者應(yīng)口服抗凝藥物；積分=1分亦推薦服用抗凝藥物[1]。同時(shí)，指南推薦房顫患者在抗凝治療前可用HAS-BLED(Hypertension,Abnormal renal/liver function,Stroke,Bleeding history,Labile international normalized ratio,Elderly,Drugs/alcohol concomitantly)積分系統(tǒng)作簡(jiǎn)單的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可助患者及時(shí)糾正未被控制的危險(xiǎn)因素，但HAS-BLED評(píng)分不能作為停用抗凝藥物的依據(jù)[10]。

3 抗血小板聚集藥物

目前臨床上最常用的抗血小板聚集藥物有阿司匹林及氯吡格雷，此類(lèi)藥物在防治房顫患者卒中方面的價(jià)值一直備受爭(zhēng)議。阿司匹林雖可降低房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但有效性遠(yuǎn)不如華法林[11]。據(jù)ACTIVE(Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events)研究顯示，單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷或阿司匹林在預(yù)防腦卒中發(fā)生方面均不如華法林，聯(lián)合用藥雖可減少腦卒中發(fā)生率28%，但相對(duì)存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)服用氯吡格雷和阿司匹林在預(yù)防腦卒中發(fā)生方面優(yōu)于單獨(dú)服用阿司匹林，但患者的出血風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加；對(duì)于高危房顫患者而言，抗血小板聚集藥物的療效及安全性均不理想；因此，目前指南建議阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合治療僅用于不適合服用口服抗凝藥物的患者，且不能替代抗凝藥物在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的治療[12-13]。

4 維生素K拮抗劑

華法林是最早用于房顫治療的抗凝藥物，主要通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ發(fā)揮作用，這些凝血因子主要在肝臟內(nèi)生成并通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝；另外，根據(jù)5項(xiàng)非瓣膜性房顫患者血管栓塞一級(jí)預(yù)防研究(SPAF、SPINAF、BAATAF、CAFA、AFASAK)顯示，房顫患者服用華法林治療后，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可降低68%[14]。但華法林的療效容易受食物、藥物、環(huán)境、遺傳因素等影響，且半衰期長(zhǎng)，治療窗狹窄[15]，需頻繁監(jiān)測(cè)患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，謹(jǐn)慎控制劑量，否則會(huì)增加血管栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)[16]，導(dǎo)致患者依從性差，藥物劑量掌握困難，臨床應(yīng)用受限制。在美國(guó)，華法林應(yīng)用率僅有50%[17]；在中國(guó)則更低,有研究顯示，在4782例急性腦卒中患者中，房顫患者口服抗凝藥的使用率僅有20%[18]。

5 新型口服抗凝劑

新型口服抗凝劑是人工合成的小分子物質(zhì)，主要通過(guò)作用于特定的凝血途徑，直接抑制特定的凝血因子。新型口服抗凝劑雖然治療效果與華法林相當(dāng)，但有著藥效快、治療范圍廣、與藥物及食物之間相互作用低、出血并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)；固定劑量即可達(dá)到相對(duì)的抗凝效果，故個(gè)體差異小，無(wú)需定期監(jiān)測(cè)凝血功能[13]。在2012年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)房顫指南中，新型口服抗凝劑已被正式推薦使用[6]。目前較為成熟的有直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)，分別作用于靶點(diǎn)Ⅱa和Ⅹa[19]。

5.1達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯屬于直接凝血酶抑制劑，通過(guò)血漿和肝臟酯酶水解,轉(zhuǎn)化成活性的達(dá)比加群[20]；直接作用于Ⅱa因子，干預(yù)纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血及血栓形成[21]；其半衰期為12～14 h，需每日服用2次，口服后2～3 h內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿水平；不需通過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶代謝，因此與其他依賴(lài)P450酶系統(tǒng)的藥物相互作用??；80%經(jīng)腎臟以原型排出，故腎功能不全患者不建議服用；20%經(jīng)肝臟以膽汁形式排除，輕度肝功能受損患者故不需要調(diào)整用藥劑量[22]。RE-LY研究是一項(xiàng)世界性臨床三期試驗(yàn)，納入18 113例來(lái)自44個(gè)國(guó)家的房顫患者，隨機(jī)分成3組，分別服用達(dá)比加群酯150 mg，每日2次、110 mg，每日2次及口服調(diào)整劑量的華法林治療，結(jié)果顯示：達(dá)比加群酯150 mg組在預(yù)防腦卒中或體循環(huán)栓塞上明顯優(yōu)于華法林組；達(dá)比加群酯110 mg組則與華法林組療效相當(dāng)；達(dá)比加群酯150 mg組的出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林組相當(dāng)；達(dá)比加群酯110 mg組的出血風(fēng)險(xiǎn)則低于華法林組[23-24]。由此可見(jiàn)，達(dá)比加群酯與劑量控制得當(dāng)?shù)娜A法林治療均能為房顫患者提供良好的療效。2010年10月達(dá)比加群酯成為繼華法林后，獲美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)用作房顫患者預(yù)防腦卒中治療的藥物[25]。2011版的美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)基金會(huì)房顫指南中亦建議，具有腦卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，在無(wú)嚴(yán)重肝腎功能不全及心臟瓣膜植入術(shù)史的情況下，可用達(dá)比加群酯作為華法林的替代治療[26]。

5.2利伐沙班 利伐沙班屬于小分子直接Ⅹa因子抑制劑，有高度的選擇性，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與Ⅹa因子的活性位點(diǎn)直接結(jié)合，同時(shí)抑制結(jié)合和游離狀態(tài)的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，達(dá)到抗凝效果，其半衰期為9～13 h，只需每日服用1次[27]；66%經(jīng)腎臟排泄，其余通過(guò)肝臟清除[28]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)研究，共有14 264例非瓣膜性房顫患者被納入，病例均有高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，旨在對(duì)比利伐沙班(20 mg 每日1次)與口服調(diào)整劑量華法林的療效，結(jié)果顯示，利伐沙班組的腦卒中和全身性栓塞發(fā)生率減少21%，療效優(yōu)于華法林組；利伐沙班組顱內(nèi)出血及重要器官出血的發(fā)生率均低于華法林組；此外，利伐沙班組相較華法林組心肌梗死發(fā)生率更少[29]。由此可見(jiàn)，每日服用20 mg利伐沙班可得到與華法林相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，且安全性和便捷性更好?011年利伐沙班已獲美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者腦卒中的預(yù)防，為房顫患者提供了新的選擇。

5.3阿哌沙班 阿哌沙班屬于Ⅹa因子直接抑制劑，不需要轉(zhuǎn)化為活性形式，對(duì)Ⅹa因子的抑制具有高度選擇性，更能抑制凝血酶原；生物利用度高達(dá)60%，其半衰期為12 h，故每日需服用2次；排泄通道多，25%通過(guò)腎臟清除，其余通過(guò)肝臟和腸道排泄，與利伐沙班相比，更適合肝腎功能不良的患者[28]。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、雙模擬研究，共納入5599例房顫患者(均不宜應(yīng)用華法林治療)，隨機(jī)分為2組，分別服用阿哌沙班5 mg，每日2次或阿司匹林81～324 mg，每日1次；結(jié)果顯示，阿哌沙班在預(yù)防腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的療效明顯優(yōu)于阿司匹林，大出血發(fā)生率與阿司匹林相當(dāng)，故不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[30]。另一項(xiàng)試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的臨床研究，旨在對(duì)比阿哌沙班與華法林在房顫患者預(yù)防腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的效果，共納入18 201例房顫患者，隨機(jī)分為2組，分別服用阿哌沙班5 mg 每日2次和調(diào)整劑量的華法林治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班組在預(yù)防腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的療效優(yōu)于華法林組，而嚴(yán)重出血及腦出血發(fā)生率更明顯低于華法林組，為房顫患者提供了更安全便捷的選擇[31]。

5.4依度沙班 依度沙班是一種新型口服Ⅹa因子抑制劑，處于臨床三期試驗(yàn)階段，在美國(guó)以及歐洲尚未批準(zhǔn)使用。ENGAGE AF-TIMI 48是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的臨床研究，旨在比較非瓣膜性房顫患者服用依度沙班或華法林預(yù)防血管栓塞事件的療效；研究納入21 105例中、高危的房顫患者，隨機(jī)分成3組，分別服用依度沙班60 mg 每日1次、30 mg 每日1次及控制良好的華法林；經(jīng)32個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示依度沙班60 mg組在預(yù)防系統(tǒng)性栓塞或腦卒中方面優(yōu)于華法林組，30 mg依度沙班組則與華法林組相當(dāng)，2組在出血事件和心血管事件病死率及發(fā)生率上均顯著低于華法林組[32]。由此可見(jiàn)，依度沙班在房顫患者預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞方面不劣于華法林，且可顯著減少出血風(fēng)險(xiǎn)及心血管死亡事件。

6 小 結(jié)

抗凝治療在房顫的治療中有著極其重要的地位，雖然華法林是臨床上最常用的抗凝藥物，但仍然存在多種缺點(diǎn),患者較難真正獲益。隨著直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)及直接Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班)等新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)，多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證明,這些藥物與華法林相比具有相當(dāng)或更好的抗凝效果以及更高的安全性，為患者提供了新的選擇。但新型抗凝藥物價(jià)格昂貴、研究數(shù)據(jù)尚存在缺陷等實(shí)際問(wèn)題，在大規(guī)模被應(yīng)用前還需要更多的臨床試驗(yàn)去證明其有效性及安全性。希望在不久的將來(lái)，這些藥物能成為非瓣膜性房顫抗凝治療的首選方案。

[1] Heeringa J.Atrial fibrillation:is the prevalence rising?[J].Europace,2010,12(4):451-452.

[2] Ahmad Y,Lip GY.Stroke prevention in atrial fibrillation:where are we now[J].Clin Med Insights Cardiol,2012,6:65-78.

[3] You JJ,Singer DE,Howard PA,etal.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(Suppl 2):531-575.

[4] Sanoski CA.Current approaches to anticoagulation for reducing risk of atrial fibrillation-related stroke[J].J Pharm Pract,2013,26(3):204-213.

[5] Wolf PA,Abbott RD,Kannel WB.Atrial fibrillation:a major contributor to stroke in elderly.The Framingham study[J].Arch Intern Med,1987,147(9):1561-1564.

[6] Camm AJ,Lip GY,De Caterina R,etal.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-2747.

[7] Watson T,Shantsila E,Lip GY.Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation:Virchow′s triad revisited[J].Lancet,2009,373(9658):155-166.

[8] Iwasaki YK,Nishida K,Kato T,etal.Atrial fibrillation pathophysiology:implications for management[J].Circulation,2011,124(20):2264-2274.

[9] Goto S,Bhatt DL,Rother J,etal.Prevalence,clinical profile,and cardiovascular outcomes of atrial fibrillation patients with atherothrombosis[J].Am Heart J,2008,156(5):855-863.

[10] Pisters R,Lane DA,Nieuwlaat R,etal.A novel user-friendly score(HAS-BLED)to assess 1-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients:the Euro Heart Survey[J].Chest,2010,138(5):1093-1100.

[11] Legrand M,Mateo J,Aribaud A,etal.The use of dabigatran in elderly patients[J].Arch Intern Med,2011,171(14):1285-1286.

[12] Connolly SJ,Pogue J，Hart RG，etal.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,360(20):2066-2078.

[13] Gallagher AM,Setakis E,Plumb JM,etal.Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients[J].Thromb Haemost,2011,106(5):968-977.

[14] Lip GY,Hart RG,Conway DS.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation[J].BMJ,2002,325(7371):1022-1025.

[15] Ansell J,Hirsh J,Hylek E,etal.Pharmacology and management of the vitamin Kantagonists:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition)[J].Chest,2008,133(Suppl 6):160-198.

[16] Wan Y,Heneghan C,Perera R,etal.Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation:a systematic review[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2008,1(2):84-91.

[17] Deitelzweig S,Amin A,Jing Y，etal.Medical cost reductions associated with the usage of novel oral anticoagulants vs warfarin among atrial fibrillation patients,based on the RE-LY,ROCKET-AF，and ARISTOTLE trials[J].J Med Econ,2012,15(4):776-785.

[18] Gao Q,Fu X,Wei JW,etal.Use of oral anticoagulation among stroke patients with atrial fibrillation in China:the ChinaQUEST(Quality evaluation of stroke care and treatment)registry study[J].Int J Stroke,2013,8(3):150-154.

[19] De Caterina R,Husted S,Wallentin L,etal.New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes:ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(16)：1413-1425.

[20] Eisert WG，Hauel N，Stangier J,etal.Dabigatran:an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(10):1885 -1889.

[21] Blech S,Ebner T,Ludwig-Schwellinger E,etal.The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor,dabigatran,in humans[J].Drug Metab Dispos,2008,36(2):386-399.

[22] Strangier J,Rathgen K,Stahle H,etal.Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate:an open-label,parallel-group,single-centre study[J].Clin Pharmacokinet,2010,49(4):259-268.

[23] Ezekowitz MD,Connolly S,Parekh A,etal.Rationale and design of RE-LY：randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy,warfarin,compared with dabigatran[J].Am Heart J,2009,157(5):805-810.

[24] Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,etal.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[25] Beasley BN,Unger EF,Temple R.Anticoagulant options-why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran？[J].N Engl J Med,2011,364(19):1788-1790.

[26] Wann LS,Curtis AB,Ellenbogen KA,etal.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation(update on dabigatran):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(11):1330-1337.

[27] Garcia D,Libby E,Crowther MA.The new oral anticoagulants[J].Blood,2010,115(1)：15-20.

[28] Eikelboom JW,Weitz JI.New anticoagulants[J].Circulation,2010,121(13):1523-1532.

[29] Hankey GJ,Patel MR,Stevens SR,etal.Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack:a subgroup analysis of ROCKET AF[J].Lancet Neurol,2012,11(4):315-322.

[30] Connolly SJ,Eikelboom J,Joyner C,etal.Apixaban in patients with atrial fibril lation[J].N Engl J Med,2011,364(9):806-817.

[31] Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,etal.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365(11):981-992.

[32] Giugliano RP,Ruff CT,Braunwald E,etal.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2013,369(22):2093-2104.