黃宇 魏群英 李波 陳觀榮 冼巧飛

慢性心力衰竭(CHF)患者在交感神經系統(tǒng)興奮及副交感神經活動減弱時表現出自主神經功能障礙[1-2]。通過分析心率變異性(HRV)來評估心血管疾病患者的自主活動，方法可靠，重現性好[3-4]。有研究顯示降低心率變異性與心力衰竭的預后相關[5-6]。既往研究表明，可以使用HRV的檢測方法來評估血管緊張素轉化酶抑制劑和β-腎上腺素能受體抑制劑對心衰患者心臟自主活動的影響[7-8]。曲美他嗪是一種代謝劑，具有抗局部缺血的特性，作用不受任何血流動力學變化的影響。研究還表明，曲美他嗪能夠調節(jié)心肌梗塞后HRV的自主控制，即減少交感神經過度興奮，增強迷走神經的作用[9]。曲美他嗪作為脂肪酸氧化的局部抑制劑，反過來可以促進葡萄糖的氧化。與急性心肌缺血相似，在心力衰竭中，葡萄糖和乳糖的氧化減少，脂肪酸的氧化增加，氧的需求量增加[10]。本研究通過在常規(guī)心力衰竭治療中加入曲美他嗪，評估曲美他嗪對心衰患者HRV的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入選2012年1月-2012年12月在吳川市人民醫(yī)院心內科住院的30例心力衰竭患者，根據紐約心臟協會(NYHA)心功能分級，屬于Ⅱ或Ⅲ級的患者，且已接受最佳心力衰竭治療方案，包括使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、卡維地洛、螺內酯、洋地黃和呋塞米。對所有患者進行冠狀動脈造影，結果表明其心力衰竭的病因均為冠狀動脈疾病。入院后進行超聲心動圖檢查后，在治療中加入曲美他嗪，20 mg/次，3次/d，3個月后對患者復查。排除標準：NYHA分級Ⅳ級的患者，急性心肌梗死前3個月，房顫，左心室射血分數（LVEF）＞40%，腎功能衰竭（血清肌酐＞2.0 mg/dL）。所有患者均簽署知情同意。本研究獲得研究倫理會批準。

1.2 研究方法 根據現行標準，使用M模式超聲心動圖，長軸測量遠至二尖瓣瓣葉。左心室射血分數是通過改進的心血管攝片法（Simpson法）檢測心尖四腔觀和心尖二腔觀計算得到。離線計算3個獨立心跳音然后平均所有參數得到測量結果。整個超聲心動圖研究中，單導心電圖不間斷的進行記錄。心率變異性分析：使用Aria數字動態(tài)記錄儀（Spacelabs healthcare）進行24 h動態(tài)心電圖動態(tài)監(jiān)測。記錄結果通過專業(yè)電腦軟件（Impresario Solo package）進行分析。所有記錄都是通過兩位經驗豐富的檢查人員目檢和人工復查來確認心搏分類。只有包含至少20 h數據和80%或更多的量化竇性心跳的記錄用于分析。下面是時間域中用于評估HRV的參數：（1）正常心搏間隔的標準差（SDNN ms）；（2）整個記錄中每連續(xù)5 min片段的正常心搏間隔的平均值的標準差（SDANN ms）；（3）相鄰正常間隔之間差異的均方根（rMSSD ms）；（4）變化超過 50 ms的R-R間隔的百分比（pNN 50）；（5）連續(xù)正常間隔間差異的標準差（SDSD ms）。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有數據采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（）描述，組間均數比較采用t檢驗；計數資料以率、構成比表示，采用χ2或Fisher檢驗進行比較；標準檢驗水準a=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

患者平均年齡為（59.6±10.2）歲，其中24例（80%）為男性，7例（23.3%）伴有糖尿病，16例（53.3%）伴有高血壓。平均收縮壓為(122.3±16.7)mmHg，平均舒張壓（78.5±11.4）mmHg。血壓沒有發(fā)生明顯的變化。觀察發(fā)現加入曲美他嗪后，LVEF的均值有顯著提高［從（33.5±5.1）%到（42.5±5.8）%，P＜0.001］，見表1；HRV參數中SDNN和SDANN顯著提高（見表2）?；€SDNN與基線LVEF顯著相關（r=0.445，P=0.023）。同樣，SDNN的增加與LVEF的增加相關（r=0.518，P=0.007）。

表1 治療前后研究人群資料比較（）

表1 治療前后研究人群資料比較（）

觀察指標 治療前 治療后 P值收縮壓（mmhg） 122.3±16.7 120.4±15.3 0.686舒張壓（mmhg） 78.5±11.4 77.7±12.1 0.785射血分數（%） 33.5±5.1 42.5±5.8 ＜0.001心功能分級 0.252Ⅰ 級［n(%)］ 19（63.3） 24（80）Ⅱ級［n(%)］ 9（30.0） 6（20）Ⅲ級［n(%)］ 2（6.7） 0

表2 治療前后心率變異性的比較（）

表2 治療前后心率變異性的比較（）

觀察指標 治療前 治療后 P值平均心率（次） 74.3±10.3 73.9±10.3 0.819 SDNN（ms） 97.3±40.1 110.5±29.2 0.049 rMSSD（ms） 42.2±20.1 46.5±22.0 0.323 PNN 50（%） 9.1±8.1 7.7±5.9 0.256 SDANN（ms） 80.5±29.0 98.3±30.5 0.008 SDSD（ms） 40.2±31.9 38.9±19.2 0.776

3 討論

本研究發(fā)現，在接受最優(yōu)治療方案治療缺血性心力衰竭的患者中，曲美他嗪能夠顯著改善此類人群的LVEF和HRV。心率變異性用于識別交感或迷走神經控制的心率，簡單無創(chuàng)[11-12]。HRV分析法評估心率的迷走或交感緊張變化，與死亡率、心率失常和心源性猝死相關，尤其是在急性心肌梗死和心力衰竭后[13-14]。在傳統(tǒng)治療的基礎上長期給予曲美他嗪，總體上顯示能改善心衰患者心功能和LV功能[15]。研究還表明，曲美他嗪能夠調節(jié)HRV的自主控制，即減少交感神經的過度興奮和增強迷走神經的作用[16]。

心力衰竭與自主功能障礙有關，后者可以通過HRV量化測得。通過SDNN的降低可以識別高死亡風險患者。在英國心臟研究的前瞻性分析中，評估了433例充血性心力衰竭的門診患者[NYHA心功能分級為Ⅰ到Ⅲ；LVEF平均是(0.41±0.17）]，結果顯示，比其他傳統(tǒng)臨床檢測方法，SDNN的減少對于由于心力衰竭的進展引起的死亡風險，是一個更有力預警方法[5]。Aronson等發(fā)現，在失代償性心力衰竭患者出院后，SDNN和SDANN能夠成為有效預測患者預后的指標。因此，我們發(fā)現最佳藥物治療方案中加入曲美他嗪后，SDNN和SDANN增多，這一發(fā)現可能有重要的臨床意義。有報道曲美他嗪對HRV參數有積極作用，在急性缺血性條件下可以減少交感神經活性并增加副交感神經活性[16]。曲美他嗪具有抗缺血性的特點，可以不影響心肌耗氧量和血液供給。曲美他嗪通過抑制氧化磷酸化和從游離脂肪酸（FFA）向葡萄糖氧化物轉移能量產物的作用，影響心肌細胞對底物的應用。該藥的優(yōu)點在于保護細胞內磷酸肌酸和三磷酸腺苷（ATP）水平，減少缺血性造成的細胞酸中毒、鈣超載和自由基導致的損傷[17]。與急性心肌缺血中發(fā)生的情況類似，心力衰竭中，葡萄糖和乳酸的氧化減少，脂肪酸的氧化增加，每ATP分子產生的氧需求量增加。在心力衰竭的發(fā)展進程中，ATP可用性的降低是一個主要因素，決定了其代謝狀態(tài)，又被定義為能源匱乏[10]。

綜上所述，對缺血性病因引起的心力衰竭患者的最佳治療方案中增加曲美他嗪，可提高心率變異性并改善左心室射血分數。為評估這些發(fā)現是否對死亡率和發(fā)病率有臨床意義，需要長期大樣本的研究。

[1]Cohn JN,Levine TB,Olivari MT.Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure[J].N Engl J Med,1984,311(13):819-823.

[2]Nolan J,Flapan AD,Capewell S,et al.Decreased cardiac parasympathetic activity in chronic heart failure and its relation to left ventricular function[J].Br Heart J,1992,67:482-486.

[3]梁德堅.曲美他嗪治療糖尿病并發(fā)冠心病心力衰竭臨床療效觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2009，19（8）：1057-1060.

[4]Paschoal MA,Polessi EA,Simioni FC.Evaluation of heart rate variability in trained and sedentary climacteric women[J].Arq Bras Cardiol,2008,90:74-79.

[5]Pinheiro CH,Medeiros RA,Pinheiro DG,et al.Spontaneous respiratory modulation improves cardiovascular control in essential hypertension[J].Arq Bras Cardiol,2007,88:651-659.

[6]Nolan J,Batin PD,Andrews R,et al.Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart)[J].Circulation,1998,98:1510-1516.

[7]Yi G,Goldman JH,Keeling PJ,et al.Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: relation to disease severity and prognosis[J].Heart,1997,77:108-114.

[8]Binkley PF,Haas GJ,Starling RC,et al.Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure[J].J Am Coll Cardiol,1993,21:655-661.

[9]Bullinga JR,Alharethi R,Schram MS,et al.Changes in heart rate variability are correlated to hemodynamic improvement with chronic carvedilol therapy in heart failure[J].J Card Fail,2005,11:693-699.

[10]Guler N,Eryonucu B,Gunes A,et al.Effects of trimetazidine on submaximal exercise test in patients with acute myocardial infarction[J].Cardiovasc Drugs Ther,2003,17:371-374.

[11]Katz AM.Is the failing heart energy depleted?[J].Cardiol Clin,1998,16:633-644.

[12]Lang RM,Bierig M,Devereux RB,et al.Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group,developed in conjunction with the European Association of Echocardiography,a branch of the European Society of Cardiology[J].J Am Soc Echocardiogr,2005,18:1440-1463.

[13]Bittencourt MI,Benchimol Barbosa PR,Drumond Neto C,et al.Assessing autonomic function in hypertrophic cardiomyopathy[J].Arq Bras Cardiol,2005,85:388-396.

[14]Menezes Ada S Jr,Moreira HG,Daher MT.Analysis of heart rate variability in hypertensive patients before and after treatment with angiotensin II-converting enzyme inhibitors[J].Arq Bras Cardiol,2004,83:169-172.

[15]Topal E,Ozdemir R,Barutcu I,et al.The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with slow coronary artery flow[J].J Electrocardiol,2006,39:211-218.

[16]Szabo B,van Veldhuisen DJ,van der Veer N,et al.Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure secondary to idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,1997,79(7):978-980.

[17]Sisakian H,Torgomyan A,Barkhudaryan A.The effect of trimetazidine on left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with ischaemic cardiomyopathy[J].Acta Cardiol,2007,62:493-499.