季聰華梁建鳳劉 姍張 穎洪雪文

ROC分析方法在病因?qū)W研究中的應(yīng)用*

季聰華1梁建鳳2劉 姍1張 穎1洪雪文1

疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的基本醫(yī)學(xué)研究問(wèn)題包括：致病因素引起疾病的發(fā)生，對(duì)疾病進(jìn)行診斷，預(yù)防和治療疾病，疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生結(jié)局等。圍繞這一系列過(guò)程可以產(chǎn)生很多研究命題，可以運(yùn)用到很多統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，其中ROC分析方法在診斷試驗(yàn)中應(yīng)用較多，在其他疾病發(fā)生發(fā)展環(huán)節(jié)尚未被充分應(yīng)用，值得我們進(jìn)一步深入研究。本文探討ROC分析方法在病因?qū)W研究中的應(yīng)用。

ROC分析方法的基本原理

ROC分析是一種把靈敏度和特異度結(jié)合起來(lái)綜合評(píng)價(jià)診斷準(zhǔn)確度的方法。其基本思想是把靈敏度和特異度看作一個(gè)連續(xù)變化的過(guò)程，用ROC曲線(xiàn)描述診斷系統(tǒng)的特性，用曲線(xiàn)下面積說(shuō)明診斷的準(zhǔn)確度。同時(shí)，根據(jù)曲線(xiàn)拐點(diǎn)，可選取理論上最合適的臨界值（cut off point），使試驗(yàn)的靈敏度和特異度達(dá)到最優(yōu)［1］。美國(guó)生物統(tǒng)計(jì)百科全書(shū)［2］中關(guān)于ROC的定義是：“對(duì)于可能或?qū)?huì)存在混淆的兩種條件或自然狀態(tài)，需要試驗(yàn)者、專(zhuān)業(yè)診斷學(xué)工作者以及預(yù)測(cè)工作者作出精細(xì)判別，或者準(zhǔn)確決策的一種定量方法?！?/p>

ROC分析方法中作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的一般是兩分類(lèi)變量，而新的診斷系統(tǒng)一般是連續(xù)型資料，通過(guò)ROC分析的臨界值處理可轉(zhuǎn)換為兩分類(lèi)變量，用于做出是與否的診斷。所以ROC分析方法同時(shí)又是進(jìn)行兩分類(lèi)變換、尋找合適分界點(diǎn)的有效方法。在我們的病因?qū)W研究、疾病防治研究和預(yù)后研究中，有疾病發(fā)生（是、否）、療效（有效、無(wú)效）和預(yù)后終點(diǎn)事件（死亡、存活）等類(lèi)似于金標(biāo)準(zhǔn)的兩分類(lèi)變量，也有連續(xù)型資料需要轉(zhuǎn)化成兩分類(lèi)變量的情況，所以應(yīng)用ROC分析方法原理進(jìn)行分析處理是不錯(cuò)的選擇。

ROC分析方法在病因?qū)W研究中的應(yīng)用方法

1.“金標(biāo)準(zhǔn)”的確定

在ROC分析中，兩分類(lèi)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是進(jìn)行評(píng)價(jià)的關(guān)鍵性指標(biāo)。病因?qū)W研究常采用隊(duì)列研究或者病例對(duì)照研究，所以在病因?qū)W研究中的“金標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)際上就是病因的結(jié)局——疾病的發(fā)生。在隊(duì)列研究中，是病例與對(duì)照的觀察終點(diǎn)——疾病發(fā)生與否；在病例對(duì)照研究中，是分組依據(jù)。

2.研究因素

病因?qū)W研究中的研究因素，即可疑的疾病危險(xiǎn)因素。危險(xiǎn)因素一般是多因素的，有兩分類(lèi)變量，也有連續(xù)型變量。對(duì)于連續(xù)型變量，確定其是否為危險(xiǎn)因素，一般采用logistic回歸分析。對(duì)同一資料的分析，變量采用不同的取值形式，參數(shù)的含義、量值及符號(hào)都可能發(fā)生變化［3］。logistic回歸只回答某個(gè)連續(xù)型變量總體上是不是危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)程度如何（用RR或OR值表示），但不能回答具體在哪個(gè)臨界點(diǎn)以上或以下危險(xiǎn)性增大。直接采用數(shù)值型變量參與計(jì)算時(shí)，得到的exp（b）表示每增加一個(gè)單位的優(yōu)勢(shì)比，實(shí)際意義不大。將數(shù)值型變量劃分為分類(lèi)變量時(shí)則容易解釋專(zhuān)業(yè)意義。連續(xù)型變量可以轉(zhuǎn)換成分類(lèi)變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，但不同的分類(lèi)依據(jù)，所取得的OR值（或RR值）是不一樣的，這也給我們分類(lèi)依據(jù)的科學(xué)性提出考驗(yàn)。

3.閾值的判斷

將數(shù)值型變量轉(zhuǎn)化成分類(lèi)變量的方法，可以是依據(jù)平均數(shù)或者中位數(shù)為界進(jìn)行劃分，也可以按照專(zhuān)業(yè)知識(shí)大致按某個(gè)整數(shù)點(diǎn)位進(jìn)行劃分，這些方法都帶有粗略的特征。采用ROC分析進(jìn)行閾值判斷的基本原理是連續(xù)型變量值與“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行ROC分析，選取靈敏度＋特異度值最大時(shí)候的連續(xù)型變量值作為危險(xiǎn)因素兩分類(lèi)轉(zhuǎn)換的分界點(diǎn)，因采用的“金標(biāo)準(zhǔn)”是疾病發(fā)生與否，所以以獲得的分界值為分類(lèi)臨界點(diǎn)的兩分類(lèi)數(shù)據(jù)可以計(jì)算到最大的OR（RR）值。

4.logistic回歸分析獲取OR（RR）值

以閾值為分界點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)型資料的二分類(lèi)轉(zhuǎn)換，然后進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，獲得OR（RR）值及其95%CI。這個(gè)計(jì)算到的exp（b）值（OR值）是最大的，這個(gè)臨界點(diǎn)正好說(shuō)明了是該危險(xiǎn)因素的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

模擬案例

1.案例要點(diǎn)

為說(shuō)明ROC方法對(duì)連續(xù)型變量進(jìn)行分類(lèi)的意義，選擇了中醫(yī)藥研究生《中醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)學(xué)》教科書(shū)上的一個(gè)危險(xiǎn)因素分析的例子［4］。為了探索有關(guān)危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素，對(duì)33例胃癌病人和33例對(duì)照者進(jìn)行病例對(duì)照研究，研究的危險(xiǎn)因素有多個(gè)，其中所考察的危險(xiǎn)因素中的年齡為連續(xù)型變量。本文主要說(shuō)明ROC分析法在連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化成分類(lèi)變量中的作用，所以只摘取其原始數(shù)據(jù)中的年齡數(shù)據(jù)，如表1所示。

表1 胃癌病人與對(duì)照病人的年齡情況表

2.ROC分析

以組別（病例＝1，對(duì)照＝0）作為參照系統(tǒng)，年齡作為分析變量進(jìn)行ROC分析。結(jié)果顯示，ROC曲線(xiàn)下面積為0.658（0.525～0.790），p＝0.027，靈敏度＋特異度最大時(shí)的cutoff值為60.5歲，cutoff值的靈敏度＋特異度＝1.303。

3.logistic回歸分析

對(duì)于連續(xù)型變量的logistic回歸分析，可以有兩種處理方法。一種是直接進(jìn)行計(jì)算，可以回答在不進(jìn)行分類(lèi)的情況下，年齡每增加1歲時(shí)的比值比；另一種是將連續(xù)型資料轉(zhuǎn)換成分類(lèi)資料，常見(jiàn)的是進(jìn)行兩分類(lèi)轉(zhuǎn)換，即以某個(gè)值（如平均數(shù)、中位數(shù)等）為界值進(jìn)行兩分類(lèi)變換。

（1）變量不轉(zhuǎn)換的logistic回歸分析結(jié)果

進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，將連續(xù)型資料直接作為自變量進(jìn)行計(jì)算，可得OR值為1.068，95%CI為1.005～1.134，P＝0.034，顯示OR值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡因素是胃癌的危險(xiǎn)因素，但危險(xiǎn)程度很低。

（2）以均數(shù)為界值進(jìn)行二分類(lèi)轉(zhuǎn)換

經(jīng)計(jì)算，兩組66例研究對(duì)象年齡的算術(shù)均值為57.29歲。對(duì)年齡資料以57.29歲為臨界點(diǎn)進(jìn)行二分類(lèi)轉(zhuǎn)換，大于等于57.29歲＝1，小于57.29歲＝0。進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，將轉(zhuǎn)換后的年齡作為自變量進(jìn)行計(jì)算，可得OR值為1.859，95%CI為0.695～4.976，P＝0.217，顯示OR值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即以57.29歲為界，尚不能說(shuō)明年齡的高低是胃癌的危險(xiǎn)因素。

（3）二分變量轉(zhuǎn)換后的logistic回歸

采用ROC分析結(jié)果，對(duì)年齡資料以60.5歲為臨界點(diǎn)進(jìn)行二分類(lèi)轉(zhuǎn)換，大于等于60.5歲＝1，小于60.5歲＝0。進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，將轉(zhuǎn)換后的年齡作為自變量進(jìn)行計(jì)算，可得OR值為3.946，95%CI為1.343～11.600，P＝0.027，顯示OR值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即以60.5歲為界，年齡大于60.5歲是低于60.5歲發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)比是3.946（1.343～11.600），表明年齡大于60.5歲具有較高的患病風(fēng)險(xiǎn)。三種不同處理方式的結(jié)果如表2所示。

表2 不同處理方式的logistic回歸結(jié)果

從表中可以看出，以cut off值為界值的二分類(lèi)轉(zhuǎn)換方法具有更強(qiáng)的區(qū)分能力，能更加精確地發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素。

討 論

ROC分析方法20世紀(jì)50年代起源于統(tǒng)計(jì)決策理論，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用從20世紀(jì)80年代開(kāi)始。最初應(yīng)用在生理學(xué)和神經(jīng)醫(yī)學(xué)，在醫(yī)學(xué)影像診斷試驗(yàn)研究中應(yīng)用最廣泛，在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)和中醫(yī)藥學(xué)研究［5］也應(yīng)用較多，但應(yīng)用于病因?qū)W的研究中尚不多見(jiàn)。實(shí)際上根據(jù)ROC分析的基本數(shù)據(jù)特征，以一個(gè)二分類(lèi)變量作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分析另一個(gè)連續(xù)型變量，不僅在成熟的診斷試驗(yàn)領(lǐng)域，在病因?qū)W研究領(lǐng)域，甚至在疾病防治、疾病預(yù)后研究等領(lǐng)域，都有類(lèi)似的數(shù)據(jù)特征資料，而且也有相同的尋找臨界點(diǎn)的需求，所以ROC分析方法在理論上能很好地解決需要分類(lèi)轉(zhuǎn)換分析時(shí)存在的問(wèn)題。在實(shí)踐過(guò)程中，我們通過(guò)本案例也很清楚地看到了ROC分析在解決這類(lèi)問(wèn)題時(shí)的能力和優(yōu)勢(shì)。

ROC分析技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用較晚，但發(fā)展迅速，解決了很多醫(yī)學(xué)研究的難題，但ROC分析的局限性也是很明顯的。ROC分析一般只能處理單因素，而病因往往是多因素的，所以ROC分析方法不能作為病因?qū)W分析的主要方法，而主要用于連續(xù)型變量轉(zhuǎn)換成分類(lèi)變量臨界點(diǎn)的確定。

1.賈振華.ROC曲線(xiàn)在醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用與進(jìn)展.東南大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，22（1）：1-4.

2.Armitage P，Colton T.Encyclopedia of biostatistics.New York：John，1998：3738-3744.

3.孫振球主編.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué).第3版.人民衛(wèi)生出版社，2012，292.

4.史周華，張雪飛主編.中醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)學(xué).第1版.科學(xué)出版社，2009，193-194.

5.季聰華.ROC分析方法在中醫(yī)辨證診斷量表研制過(guò)程中的應(yīng)用，中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（3）：550-551.

（責(zé)任編輯：劉 壯）

浙江省衛(wèi)生廳資助課題（項(xiàng)目編號(hào)：2011ZQ011）

1.浙江省中醫(yī)院臨床評(píng)價(jià)分析中心（310006）

2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院