上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（200025） 張莉娜

含截尾數(shù)據(jù)的時(shí)間相依的ROC曲線分析*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（200025） 張莉娜

目的將時(shí)間相依的ROC曲線應(yīng)用到臨床試驗(yàn)的分析中。方法采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對(duì)照的治療成人慢性乙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，通過三個(gè)模型，用時(shí)間相依的ROC分析方法考察兩個(gè)次要療效指標(biāo)HBVDNA、ALT對(duì)療效判定的診斷能力、兩者的綜合診斷能力以及各指標(biāo)診斷能力的組間比較。結(jié)果對(duì)乙型肝炎療效的診斷方面，HBVDNA比ALT診斷能力更強(qiáng)，HBVDNA和ALT兩個(gè)指標(biāo)的綜合診斷能力最強(qiáng)，但與HBVDNA單指標(biāo)診斷能力差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBVDNA、ALT以及兩者對(duì)療效的綜合診斷能力上，試驗(yàn)組都要略高于對(duì)照組，且組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論對(duì)于一個(gè)歷時(shí)較長的臨床試驗(yàn)來說，由于病例依從性的問題會(huì)存在一定的脫落，療效的判定存在截尾數(shù)據(jù)，并且也是時(shí)間相依的，此時(shí)對(duì)各診斷指標(biāo)診斷能力的考察就應(yīng)該用時(shí)間相依的ROC曲線分析更符合實(shí)際。

截尾數(shù)據(jù) 時(shí)間相依 一致性概率 ROC曲線

含截尾數(shù)據(jù)的時(shí)間相依的ROC曲線分析是把生存分析和ROC曲線分析相結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法，其目的是為了分析某診斷指標(biāo)的診斷能力，但同時(shí)也考慮到了數(shù)據(jù)存在截尾以及療效的獲得是時(shí)間相依等因素。在新藥臨床試驗(yàn)中，對(duì)藥物療效的判斷往往不止一個(gè)療效指標(biāo)，可能有一個(gè)主要療效指標(biāo)和多個(gè)次要療效指標(biāo)，這時(shí)可以用主要療效指標(biāo)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”來考察各個(gè)次要療效指標(biāo)對(duì)療效的診斷能力。而對(duì)于一個(gè)歷時(shí)較長的臨床試驗(yàn)來說，由于病例依從性的問題會(huì)存在一定的脫落，療效的判定存在截尾數(shù)據(jù)，并且也是時(shí)間相依的，此時(shí)對(duì)各診斷指標(biāo)診斷能力的考察就應(yīng)該用時(shí)間相依的ROC曲線分析。

另外，對(duì)同一種疾病用藥療效的診斷，往往有各種不同的診斷方法或手段，涉及的診斷指標(biāo)是非常多的。不同的指標(biāo)對(duì)疾病各方面敏感性是不一樣的，因此在對(duì)用藥療效做出診斷時(shí)如何充分利用這些指標(biāo)的診斷信息，就顯得非常重要。

目前國內(nèi)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)方面對(duì)此方法應(yīng)用甚少涉及，未見較為全面闡述，故本文以一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)為例，以Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型為基礎(chǔ)，通過三個(gè)模型分別給出了單指標(biāo)和多指標(biāo)線性組合的時(shí)間相依的ROC分析方法。本文意在對(duì)讀者展示該類含截尾數(shù)據(jù)的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)方法原理與介紹，以及結(jié)果的解讀，以期為臨床實(shí)驗(yàn)工作者實(shí)際應(yīng)用提供一個(gè)參考。

資 料

某新藥是近年新合成的核苷類似物，具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒、嗜肝病毒和皰疹病毒的廣譜抗病毒作用。國外臨床試驗(yàn)研究表明，該新藥對(duì)于乙型肝炎病毒具有顯著的抑制作用。為了評(píng)價(jià)該新藥治療成人慢性乙型肝炎的有效性，采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，療程為一年，主要依據(jù)HBVDNA定量和HBeAg陰轉(zhuǎn)率、肝功能ALT的復(fù)常率來判斷臨床療效。

（1）HBeAg陽性患者療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

完全反應(yīng)：HBeAg、HBVDNA均陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

部分反應(yīng)：HBeAg、HBVDNA一項(xiàng)陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

無反應(yīng)：未達(dá)到上述指標(biāo)者。

（2）HBeAg陰性患者療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

完全反應(yīng)：HBVDNA均陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

部分反應(yīng)：HBVDNA定量下降2個(gè)log以上，但未陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

無反應(yīng)：未達(dá)到上述指標(biāo)者。

完全反應(yīng)或部分反應(yīng)評(píng)價(jià)為有效，無反應(yīng)評(píng)價(jià)為無效。

共228例受試者，其中試驗(yàn)組112例，對(duì)照組116例。原始資料名為yigan，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)見表1。

表1 兩組慢性乙型肝炎患者基線及治療后療效、LOGHBVDNA和ALT情況

在這個(gè)臨床試驗(yàn)中，臨床療效是主要指標(biāo)，HB-VDNA和ALT是次要指標(biāo)。在比較試驗(yàn)組和對(duì)照組療效后，同時(shí)還想評(píng)價(jià)HBVDNA、ALT對(duì)療效判定的診斷能力以及其療效的診斷能力在兩組中是否有差別。由于這是一個(gè)長達(dá)一年的臨床試驗(yàn)，由于依從性的問題，對(duì)療效的判定存在一定的截尾數(shù)據(jù)，療效的判定是時(shí)間相依的。

原理和方法

1.時(shí)間相依的ROC曲線

（1）完全數(shù)據(jù)的ROC曲線

其中W為測量指標(biāo)，c為閾值，D為二分類的結(jié)果變量，Se為靈敏度，Sp為特異度。根據(jù)不同的閾值計(jì)算靈敏度和特異度從而做出ROC曲線。

（2）時(shí)間相依的ROC曲線

在生存模型中，結(jié)果變量是時(shí)間相依的，所以靈敏度和特異度可看作是時(shí)間的函數(shù)。由條件概率和貝葉斯理論，有

其中s（t）＝P（T＞t）。在不同時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)不同的閾值計(jì)算靈敏度和特異度從而做出時(shí)間相依的ROC曲線。

（3）軟件實(shí)現(xiàn)：以上述資料為例，對(duì)于每一個(gè)固定時(shí)間點(diǎn)T0和閾值C0，計(jì)算S（T0｜W＜C0），P（W＜C0）和S（T0），這些都可以用SAS9.1來實(shí)現(xiàn)具體計(jì)算。SAS程序如下：

2.時(shí)間相依的ROC曲線下面積

（1）完全數(shù)據(jù)的ROC曲線下面積（非參數(shù)法）：

不失一般性，假定測量值較大為異常，ROC曲線下面積是陽性組測量值大于陰性組測量值的概率，即一致性概率。設(shè)Wi表示陽性組中第i個(gè)檢測結(jié)果，Wj表示陰性組中第j個(gè)檢測結(jié)果，陽性例數(shù)用n表示，陰性例數(shù)用m表示。則ROC曲線下面積A的估計(jì)值可以用下式計(jì)算：

（2）時(shí)間相依的ROC曲線下面積：

ROC曲線下面積可以由一致性概率來估計(jì)。G?nen和Heller已經(jīng)證實(shí)，一致性概率的估計(jì)CPE（concordance probability estimate）可以由Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型獲得。

AUCn標(biāo)準(zhǔn)誤的估計(jì)建立在平滑或數(shù)值微分的基礎(chǔ)上。

（3）軟件實(shí)現(xiàn)：以上述資料為例，用SAS9.1宏程序得以實(shí)現(xiàn)。在宏程序中，DSN表示所分析的數(shù)據(jù)集名稱，COVARIATES表示Cox模型中的協(xié)變量，SURV表示結(jié)果變量的診斷時(shí)間，CENS表示診斷結(jié)果：1表示有效，0表示無效（截尾）。

結(jié) 果

表2 各模型下兩組ROC曲線下面積估計(jì)及比較

三個(gè)模型試驗(yàn)組的ROC曲線下面積估計(jì)值都要略高于對(duì)照組，即HBVDNA、ALT以及兩者對(duì)療效的綜合診斷能力上，試驗(yàn)組都要略高于對(duì)照組，且組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

三個(gè)模型ROC曲線下面積的兩兩比較，模型I和模型II、模型III和模型II的ROC曲線下面積差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，模型I和模型III的ROC曲線下面積差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果說明在對(duì)乙型肝炎療效的診斷方面，HBVDNA比ALT診斷能力更強(qiáng)，HBVDNA和ALT兩個(gè)指標(biāo)的綜合診斷能力最強(qiáng)，但與HBVDNA單指標(biāo)診斷能力差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 三個(gè)模型ROC曲線下面積的比較

圖1～3分別是試驗(yàn)組、對(duì)照組及所有病例在用藥一年后各模型下的ROC曲線，從圖中可直觀的看出模型I（LOGHBV）和模型III（LOGHBV＋ALT）的ROC曲線面積非常接近，即兩者的診斷能力接近，而模型II（ALT）的ROC曲線面積相對(duì)最小，即診斷能力最差。

圖4～6反映了試驗(yàn)組、對(duì)照組及所有病例在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ROC曲線下面積估計(jì)，從圖中可看出無論哪個(gè)模型在各時(shí)間點(diǎn)的AUC波動(dòng)都很小，一年后曲線略有上升。這一結(jié)果也說明HBVDNA、ALT這兩個(gè)指標(biāo)對(duì)于療效的診斷能力是相對(duì)比較穩(wěn)定的。

圖1 試驗(yàn)組用藥1年后各模型下的ROC曲線

圖2 對(duì)照組用藥1年后各模型下的ROC曲線

圖3 所有病例用藥1年后各模型下的ROC曲線

圖4 試驗(yàn)組各時(shí)間點(diǎn)的AUC估計(jì)

圖5 對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)的AUC估計(jì)

圖6 所有病例各時(shí)間點(diǎn)的AUC估計(jì)

討 論

ROC曲線分析被認(rèn)為是一種診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的理想和經(jīng)典的方法。但在醫(yī)學(xué)研究中，很多時(shí)候“金標(biāo)準(zhǔn)”并非能馬上獲得，是和時(shí)間存在依存關(guān)系的。并且在很多臨床研究中，由于受試者的依從性常常會(huì)有截尾數(shù)據(jù)，此時(shí)對(duì)各指標(biāo)診斷能力的評(píng)價(jià)就不能用傳統(tǒng)的ROC曲線分析，而應(yīng)該選用時(shí)間相依的ROC曲線分析更接近實(shí)際。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

*：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院“085”工程研究生課程模塊化功能群建設(shè)計(jì)劃及“985”工程三期研究生課程體系建設(shè)項(xiàng)目“研究生核心課程群建設(shè)（生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)高級(jí)教程）”。