方 亞宋曉彬周 鼒趙勤儉

數(shù)學模型在HPV疫苗經(jīng)濟學評估中的研究進展*

方 亞1，2，3△宋曉彬2，3，4周 鼒1，2，3趙勤儉1，3，5

人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染引起宮頸癌、肛門癌和生殖器疣等多種HPV相關疾病。其中，宮頸癌和生殖器疣已嚴重威脅到人群的生命健康［1-6］，其防治工作成為當前亟待解決的公共衛(wèi)生問題。預防性HPV疫苗已經(jīng)被證明可以有效阻斷HPV感染和降低人群宮頸癌和生殖器疣發(fā)病率，并且其已在多個國家獲得了使用許可［4］。

HPV疫苗接種方案的經(jīng)濟學評估對科學規(guī)劃HPV疫苗接種方案和優(yōu)化衛(wèi)生資源配置有著重要作用。因?qū)m頸癌等HPV相關疾病進展緩慢，接種HPV疫苗的收益要經(jīng)過數(shù)十年才能顯現(xiàn)［7］，故研究者通常采用基于HPV相關疾病自然史的數(shù)學模型模擬預測干預效果和終生成本［8-9］。2000年，美國醫(yī)學研究院開始采用數(shù)學模型對HPV疫苗進行經(jīng)濟學評估［10］，此后，采用該方法對HPV疫苗進行經(jīng)濟學評估的文獻逐漸增多，但是其數(shù)學模型的構建方法和結構各有千秋。

本文擬對2000年以來發(fā)表的該類研究中的數(shù)學模型進行模型結構、關鍵參數(shù)和研究結論等比較，最后對各類模型的特點及目前研究中存在的問題進行探討，為后續(xù)研究提供借鑒。

數(shù)學模型

應用于HPV疫苗經(jīng)濟學評估的數(shù)學模型主要基于宮頸癌等HPV相關疾病自然史［11］。疾病自然史指在沒有醫(yī)藥干預的情況下疾病的演變進程［12］，如圖1為宮頸癌疾病自然史流程圖。評估中的數(shù)學模型可以從多個角度進行分類，如按照是否隨機分類、按照隊列的特點分類、按照事件連續(xù)性分類等。本文根據(jù)模型中感染力（易感者感染HPV的可能性）是否與HPV流行率有關，將HPV疫苗經(jīng)濟學評估中的數(shù)學模型分為3類，即靜態(tài)模型（static model）、動力學模型（dynam ic model）和混合模型（hybrid model）［6］。

圖1 宮頸癌的疾病自然史

其中，靜態(tài)模型的結構可以用圖2（A）示意，動態(tài)模型用圖2（B）示意。圖中的各倉室代表不同健康狀態(tài)［13］，易感表示人群對HPV易感，感染HPV表示已經(jīng)感染HPV但尚未發(fā)病，CIN表示患者已形成宮頸上皮內(nèi)瘤變，宮頸癌表示患者已經(jīng)進入宮頸癌期。圖2中Pi和希臘字母為概率和函數(shù)的符號，表示不同健康狀態(tài)間的轉(zhuǎn)變情況。而混合模型聯(lián)合使用兩類模型，其模型結構是圖2（A）和（B）的復合。在經(jīng)濟學評估中，通過改變模型結構和參數(shù)來預測不同接種方案的影響，如加入篩查和治療倉室對各概率進行修正，預測篩查和治療方案的影響。

圖2 靜態(tài)模型和動力學模型的流程圖

靜態(tài)模型

靜態(tài)模型模擬特定隊列（如12歲女性）人群的期望壽命［13］。靜態(tài)模型是一類典型的線性概率模型，追蹤易感隊列在整個發(fā)病過程中所經(jīng)歷的倉室。隊列中的個體按照事先確定的概率從一個倉室進入另一個倉室，并且轉(zhuǎn)變概率Pi（圖2（A）中的P1到P9）通常不隨時間改變。靜態(tài)模型通常僅對單個“封閉”隊列進行模擬，即模擬過程中無新個體進入，若個體全部死亡則模擬結束［8］，它包括馬爾科夫模型、蒙特卡洛模型、基于發(fā)病率的模型等。

馬爾科夫模型基于疾病發(fā)展過程的馬爾科夫性，將疾病分為不同狀態(tài)，并根據(jù)各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移的概率模擬疾病的發(fā)展過程。2003年，Sander為了綜合評估HPV疫苗的效果和成本效益，構建了與圖2（B）結構一致的馬爾科夫模型［14］。研究發(fā)現(xiàn)，與僅對患病人群進行治療相比，使用疫苗具有成本效益，且疫苗有效性對成本效益影響最大。基于此模型，Kulasingam等學者進一步將感染倉室分為高危型和低危型，CIN倉室分為CIN1和CIN2/3倉室，宮頸癌倉室分為Ⅰ到Ⅳ四個倉室［15］。研究發(fā)現(xiàn)，在接種疫苗的情況下，宮頸癌篩查仍是必須的，但是可適當延長篩查的間隔時間；另外，接種年齡、疫苗覆蓋的亞型、有效性及持續(xù)時間對經(jīng)濟評估結果影響較大。Goldie進一步細化模型，將感染倉室分為：①HPV16和18型持續(xù)感染；②其他高危型持續(xù)感染；③低危型持續(xù)感染；④短暫感染［16］。在Goldie的研究基礎上，Kulasingam發(fā)現(xiàn)在計算人群免疫的情況下單獨對12歲女孩進行接種更加具有成本效益［17］。Kohli和Rogoza分別研究了已建立篩查機制的國家引入HPV疫苗的問題，研究認為在這些國家使用疫苗仍然具有成本效益［18-19］。2010年，Kim在探討是否將男同性戀人群納入免疫計劃時，構建包含肛門癌和生殖器疣的模型［20］，發(fā)現(xiàn)12歲、20歲和26歲接種疫苗都具有成本效益，但12歲接種成本效益最高，而且肛門癌發(fā)病率、疫苗持續(xù)時間和HIV流行率對結果影響較大。

事實上，宮頸癌等疾病僅具有半馬爾科夫性，即病人長期處于某特定健康狀態(tài)會對疾病的發(fā)展產(chǎn)生影響。因此，Bergeron、Coupe和Thiry等在馬爾科夫模型中引入不同時間間隔的狀態(tài)轉(zhuǎn)移率［21-23］，以更加真實地模擬疾病發(fā)展過程。

馬爾科夫性問題在一定程度上得到解決，但個體隨機性問題仍然存在，因此，蒙特卡洛法被引入到馬爾科夫模型中形成蒙特卡洛模型。蒙特卡洛模型追蹤每個個體的臨床路徑，是隨機模型的一種，可以解決多個不確定性參數(shù)間相互影響的問題，更加真實地刻畫疾病進展的隨機性。Van de Velde為測定四價HPV疫苗的影響，構建包含7個健康狀態(tài)的鱗狀細胞癌自然史模型，每個健康狀態(tài)又包含10個表示感染和免疫狀態(tài)的倉室［24］。該模型考慮到HPV16或18與其他亞型病毒間的重疊感染。2007年，Kim等學者構建了包含39種HPV亞型的數(shù)學模型［25］，獲得了不同亞型感染后的健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率和主動免疫概率等參數(shù)，此后，該模型被眾多學者應用于HPV疫苗經(jīng)濟學評估。

此外，Law rence和Chesson構建了HPV相關疾病基于發(fā)病率的模型［10，26-27］。Chesson發(fā)現(xiàn)，在考慮男性患病情況下，若女性的疫苗覆蓋率很低（如20%），將男性加入免疫計劃可以顯著提高成本效益，但提高女性的覆蓋率更具成本效益［26-27］。

靜態(tài)模型假設感染力為常數(shù)，并且模擬的是封閉隊列，因此，不能測算群體免疫效應。為解決此問題，Vanagas嘗試構建了“開放”靜態(tài)模型［28］，但使用這一模型的文獻較少。

動力學模型

動力學模型模擬整個人群隨著時間變化的發(fā)病情況［13］。動力學模型通常以常微分或偏微分方程組表示，是一類典型的非線性確定性模型［29］。與靜態(tài)模型最為重要的區(qū)別是，動力學模型中表示健康狀態(tài)間轉(zhuǎn)變的函數(shù)隨著時間而變化［13］，它刻畫病毒通過性行為傳播的過程，其病毒感染力是感染人數(shù)、性行為模式等諸多變量的函數(shù)［11］，所以動力學模型能夠測算性行為在HPV傳播中的作用，彌補了靜態(tài)模型忽略群體免疫效應的問題［7］，這就使得模型更加貼近現(xiàn)實。此外，它所追蹤的不是靜態(tài)隊列，而是隨著時間不停改變的隊列，人群不斷以參數(shù)η的速度進入隊列，并且以參數(shù)μ的速度離開隊列。所以，動力學模型可以預測疾病的長期發(fā)展狀態(tài)，避免了靜態(tài)模型中因人口死亡導致模擬提前終止的問題。

2002年，Hughes為了研究性行為和疫苗對人群HPV感染率的影響，提出了人群中HPV感染力函數(shù)和性行為活動函數(shù)［30］。研究表明，人群特點（性伴混合模式、性伴更換頻率）和疫苗特性對HPV流行起到至為關鍵的作用，男女兩性均接種疫苗能夠最大程度降低HPV的流行率；此外，在疫苗保護作用為10年的條件下，僅對高危人群進行干預是不夠的，應當擴大到普通人群；由于存在替代效用，覆蓋更多亞型的疫苗能更有效地降低宮頸癌的患病率。Hughes的研究給了其他學者很多有益提示。

2003年，Barnabas和Garnett探討了未建立篩查機制的發(fā)展中國家引入HPV疫苗后對人群的影響［31］。研究者分別針對男性與女性建立了兩個不同的偏微分方程組模型。其中，男性模型分為易感人群、接種和感染3個倉室；女性模型分為易感、接種、感染、低度鱗狀上皮內(nèi)病變、高度鱗狀上皮內(nèi)病變、宮頸癌和癌癥存活者7個倉室。研究表明若希望宮頸癌患病率下降80%，則疫苗的覆蓋率至少要達到66%；同時，要明顯觀察到癌前損傷和癌癥患病率的下降至少分別需要40年和60年。2006年，Barnabas為了研究在芬蘭引入HPV16型疫苗后性行為模式和吸煙對人群宮頸癌患病的影響，在上述模型中添加對特定型別HPV免疫倉室［32］。

2005年，Elbasha等學者為了研究不同亞型HPV感染間的相互關系，使用常微分方程構建了不包含癌前損傷和宮頸癌的人群傳遞模型，模型結構可概括為對兩類亞型HPV易感、感染一種且對另外一種易感、感染兩種、感染一種且對另外一種免疫、對一種獲得免疫并且對另一種易感、對兩種均獲得免疫倉室。研究發(fā)現(xiàn)，即使不同亞型的感染存在協(xié)同作用，多價疫苗對未覆蓋的亞型亦可起到保護作用［33］。2007年，Elbasha研究發(fā)現(xiàn)，盡管美國已建立篩查機制，對70%的12歲女性接種疫苗仍可以使生殖器疣和宮頸癌的發(fā)病率分別下降83%和78%；若同時將12歲男性也納入國家免疫計劃，則這兩種疾病的發(fā)病率將分別下降97%和91%［34］。因德國的宮頸癌防治策略與其他國家不同，Horn在Elbasha等學者的模型基礎上構建了HPV相關疾病的SIR動力學模型［35］。作者認為疫苗的作用將在30年后開始顯現(xiàn)，50%的疫苗覆蓋率就可降低37%的宮頸癌發(fā)病率。

然而，動力學模型也有其弊端，例如，加入了過多的參數(shù)，使得動力學模型更加復雜，預測結果可能趨于不穩(wěn)定［8］；在終生成本和收益核算時，較靜態(tài)模型復雜。

混合模型

混合模型聯(lián)合使用上述兩類模型，通常將動力學模型的預測結果代入靜態(tài)模型中，以預測疾病的發(fā)展趨勢并計算成本和收益。它主要包含兩類：聯(lián)合使用馬爾科夫模型和動力學模型，聯(lián)合使用蒙特卡洛模型和動力學模型。混合模型綜合了各類模型的優(yōu)勢，較好地彌補了單一模型的弊端，但模型也更為復雜［36］。

單獨使用馬爾科夫模型無法測算疫苗的間接收益（人群免疫效應），因此，添加動力學模型以解決此問題。2004年，Taira為了研究僅為女性接種時獲得理想收益的條件和是否將男性也加入計劃免疫，為Sander的模型［14］添加了動力學模型，構成包含動力學模型和馬爾科夫模型的混合模型［37］。該模型中的動力學模型僅包含兩個倉室：易感和感染。其研究思路為：根據(jù)性別、年齡和性行為對人群分組，首先使用動力學模型預測HPV在人群中的傳播過程，然后將所得結果代入馬爾科夫模型，預測宮頸癌等疾病的患病率。最為重要的發(fā)現(xiàn)是，基于相同的數(shù)據(jù)，與Sanders的靜態(tài)模型預測［14］相比，混合模型的預測結果中，單獨對12歲女性接種疫苗的成本效益比值下降了約36%，可見人群免疫效應對HPV疫苗經(jīng)濟學評估影響很大。2009年，Anonychuk使用偽動力學法和馬爾科夫模型評估了二價HPV疫苗的成本效益［38］。Regan和Kulasingam等學者在定義HPV感染力函數(shù)時，使用性伙伴關系變量代替其他研究中的個體行為變量。這一做法有兩點好處，一是更容易量化，二是能夠抓住性伴侶數(shù)這一影響HPV傳播的主要危險因素［17，39］。Kulasingam等發(fā)現(xiàn)，在考慮人群免疫效應時，聯(lián)合使用篩查和接種疫苗的干預方案的成本效益比由每生命年51 103美元降低為每生命年36343美元，這一結果再次說明在HPV疫苗經(jīng)濟學評估中，人群免疫效應的重要性［39］。2008年，Usher等學者構建了包含Agentbased動力學模型和基于發(fā)病率的靜態(tài)模型的混合模型［40］。

為了解決個體隨機性的原因，哈佛大學的研究者進一步將動力學模型和隨機模型聯(lián)合使用［25，41-43］。Kim和Goldie等研究者從病毒亞型和性別兩個角度構建模型：將HPV16和HPV18的疾病自然史分開、對男性和女性分別研究。由此，他們構建了包含未感染、感染、CIN1、CIN2和CIN3、浸潤性宮頸癌等25個倉室的動力學模型，以此預測疾病的發(fā)病情況，將所得預測數(shù)據(jù)作為初始條件引入蒙特卡洛模型中，追蹤基于個體的整個疾病過程。

總結與展望

本文所綜述的2000-2013年文獻中，一方面，用于HPV疫苗經(jīng)濟學評估的數(shù)學模型的結構越來越復雜，這說明對疾病發(fā)展過程的理解逐漸明晰。另一方面，在模型的應用上，采用靜態(tài)、動力學和混合模型的文獻分別為49篇、13篇和8篇，采用靜態(tài)模型的研究一直占較大比例，但是在近兩年文獻中，原創(chuàng)性的動力學模型和混合模型仍有出現(xiàn)，然而創(chuàng)新性較大的靜態(tài)模型鮮見，可見模型的應用整體趨于成熟?？偟膩碚f，三類模型各具特色，如動力學模型和靜態(tài)模型所模擬的人群和參數(shù)設定上存在根本性差異［7］，導致各類模型的作用產(chǎn)生較大差異。動力學模型刻畫多個不同特征的人群（如按性別、年齡等特征分類）通過性行為相互傳染病毒的過程，而靜態(tài)模型無法刻畫這一過程。在參數(shù)設定中，動力學模型的病毒感染力與性伴侶數(shù)量、人群中已接種疫苗人數(shù)等因素相關；而靜態(tài)模型的HPV感染力不隨這些因素變化。因此，這使得靜態(tài)模型只能計算疫苗的直接收益，相比之下，動力學模型的病毒感染力隨著時間變化，模型能夠反映出未接種人群的情況，能測算疫苗的直接和間接收益（人群免疫效應），更加全面地測算疫苗的收益。

三類模型所采用的數(shù)學理論和實現(xiàn)方法也有較大差異，由此導致各類模型的應用出現(xiàn)很大區(qū)別。Canfell認為在疫苗覆蓋率較高的假設下，靜態(tài)模型與動態(tài)模型的預測結果較為相近［7］，并且靜態(tài)模型結構相對簡單，較容易實現(xiàn)。在靜態(tài)模型中，馬爾科夫模型是應用最多［7］，但其不能很好地處理事件的隨機性和人群的異質(zhì)性。盡管這一問題在引入蒙特卡洛法之后得到了改善，但是蒙特卡洛模型建模過程較為復雜，使得它的應用受到限制?？偟膩碚f，動力學模型估算的收益更加全面，可以與多種其他模型聯(lián)合使用。因此，未來應關注動力學模型在HPV相關疾病干預方案中的應用，突破現(xiàn)有的一些技術限制，拓展其應用范圍。

在目前的研究中，模型準確性仍是一個主要的問題。它主要包括HPV在人群間的傳播、疾病發(fā)展、疫苗對未覆蓋亞型的有效性［44］、自然免疫［45］、防治技術（篩查、診斷和治療）的有效性和特異性［46］、臨床治療流程、篩查和疫苗接種的覆蓋率等方面［7，47］。這主要是因為研究者尚未在疾病、疫苗和診療等方面取得統(tǒng)一的共識。盡管如此，通過將模型預測結果與經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行擬合分析，可以在一定程度上提高模型的準確性。此外，隨著臨床研究的進展和數(shù)學模型在HPV相關疾病控制中的應用，研究者可能在上述方面逐漸取得進展，數(shù)學模型也將更加貼近現(xiàn)實。

面對HPV相關疾病日益嚴峻的國內(nèi)外形勢，我國現(xiàn)行的宮頸癌和生殖器疣等HPV相關疾病的防治策略尚不完善，而且我國HPV疫苗經(jīng)濟學評估的研究報告也較少。因此，為了科學地規(guī)劃疾病干預方案，我們應當積極開展數(shù)學模型在HPV疫苗經(jīng)濟學評估中的應用，推動研究成果轉(zhuǎn)化為實踐，進而從根本上預防子宮頸癌等疾病，去除子宮頸癌對我國婦女健康的危害；并藉此積極加強數(shù)學模型在其他傳染性疾病干預政策的研究，使得我國衛(wèi)生政策的制定更加科學合理，增強我國對傳染性疾病的防控能力，尤其是對疾病暴發(fā)的應對能力。

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（責任編輯：丁海龍）

福建省科技廳科技計劃項目（2013R0091）教育部人文社會科學研究項目（12YJA790030）；福建省自然科學基金計劃資助項目（2012J01303）

1.廈門大學公共衛(wèi)生學院（361102）

2.衛(wèi)生技術評估福建省高校重點實驗室

3.分子疫苗學和分子診斷學國家重點實驗室

4.廈門大學經(jīng)濟學院

5.廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心

△通信作者：方亞