金玉,曾繁典,譚詩云

(1.武昌理工學院生命科學學院,武漢 430223;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥理學系,武漢 430030;3.武漢大學人民醫(yī)院消化科,武漢 430060)

具抑酸和消化道黏膜保護作用的H2受體拮抗藥拉呋替丁

金玉1,曾繁典2,譚詩云3

(1.武昌理工學院生命科學學院,武漢 430223;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥理學系,武漢 430030;3.武漢大學人民醫(yī)院消化科,武漢 430060)

拉呋替丁是一種具有抑酸和消化道黏膜保護作用的特殊組胺H2受體拮抗藥,該藥通過拮抗組胺H2受體等抑制胃酸分泌,對組胺H2受體的阻斷能力是傳統(tǒng)組胺H2受體拮抗藥的2～85倍,抑酸作用強而持久,可持續(xù)抑制胃酸、胃蛋白酶的基礎分泌、夜間分泌及四肽胃泌素、烏拉膽堿、胃擴張等刺激因素引起的胃酸分泌。拉呋替丁可激活辣椒素敏感傳入神經,介導降鈣素基因相關肽、生長抑素和一氧化氮釋放增加,從而抑制胃酸分泌,增加胃黏膜血流量,促進黏膜上皮再生,促進黏液分泌,進而發(fā)揮保護消化道黏膜,抵御攻擊性因素(鹽酸、乙醇、膽汁、非甾體抗炎藥、化學治療藥等)對黏膜的損傷,促進潰瘍愈合,提高愈合質量,防止?jié)儚桶l(fā)。拉呋替丁自2000年上市以來已被用于防治消化性潰瘍、急(慢)性胃炎、應激性潰瘍、胃食管反流病、幽門螺桿菌感染以及癌癥化療并發(fā)癥等疾病和癥狀。拉呋替丁tmax僅0.8 h,起效快,不良反應少而輕,非CYP2C19代謝,與氯吡格雷很少發(fā)生相互作用。

拉呋替丁;組胺H2受體拮抗藥;潰瘍,消化性;胃黏膜保護

消化性潰瘍(peptic ulcer,PU)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)等酸相關疾病主要采取增強黏膜防御因子、消弱胃酸等攻擊因子的方法予以治療。常用藥物有質子泵抑制藥(proton pump inhibitors,PPIs)和組胺H2受體拮抗藥(histamine H2receptor antagonists,H2RAs)。PPIs因抑制胃壁細胞泌酸終靶點H+-K+-ATP酶被認為比H2RAs具有更好的抑酸效果而受青睞,H2RAs則因價格低廉而在基層醫(yī)院和非處方藥市場受歡迎。

PPIs經過臨床廣泛使用后,暴露出的安全性問題不容忽視。①夜間酸突破:夜間腹痛,不利于潰瘍愈合;②腸道細菌入侵,微生態(tài)破壞,易腹瀉;③患胃癌風險增加;④影響維生素C、維生素B12、鈣離子(Ca2+)等營養(yǎng)物質吸收;⑤細胞色素P450同工酶2C19 (CYP2C19)代謝藥物相互作用問題:PPI與氯吡格雷聯(lián)合使用增加心血管事件的發(fā)生風險[1-2]。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2013年5月31日發(fā)布第55期藥品不良反應信息通報,要求警惕PPI的骨折、低鎂血癥風險以及與氯吡格雷的相互作用[3]。

拉呋替丁(lafutidine)是日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā)的一種抗消化性潰瘍藥。筆者在本文綜述拉呋替丁的藥理藥效和上市以來國內外公開報道的文獻使用情況,同時討論拉呋替丁不同臨床適應證中替代PPIs使用的可能性。

1 拉呋替丁的藥理藥效

1.1 抑制胃酸分泌作用 拉呋替丁主要通過拮抗組胺H2受體抑制胃酸分泌,此外還通過激活辣椒素敏感傳入神經(capsaicin sensitive afferent nerve,CSAN),介導降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、生長抑素釋放等非組胺H2受體途徑抑制胃酸分泌[4-5]。拉呋替丁抑酸作用強而持久,對組胺H2受體的阻斷能力是傳統(tǒng)組胺H2受體拮抗藥的2～85倍,可持續(xù)抑制胃酸、胃蛋白酶的基礎分泌、夜間分泌及四肽胃泌素、烏拉膽堿、胃擴張等刺激因素引起的胃酸分泌。抑制夜間基礎胃酸分泌是H2RAs的傳統(tǒng)優(yōu)勢,而白天抑酸效果被認為不及PPIs,研究證明,拉呋替丁白天抑酸效果與雷貝拉唑和蘭索拉唑相當[6-7]。

1.2 消化道黏膜保護作用 拉呋替丁通過激活CSAN,介導CGRP、生長抑素和一氧化氮(NO)的釋放,增加胃黏膜血流量,促進黏膜上皮再生,促進黏液分泌,發(fā)揮保護消化道黏膜(胃黏膜、腸黏膜、食道黏膜),抵御攻擊因子(胃酸、酒精、膽汁、非甾體抗炎藥、化學治療等)對黏膜的損傷,促進潰瘍愈合,提高愈合質量,防止?jié)儚桶l(fā)[8-14]。

2 拉呋替丁的臨床應用

2.1 治療PU 馮其麟等[15]的研究表明,拉呋替丁聯(lián)合奧美拉唑治療非甾體抗炎藥引起的PU的療效優(yōu)于單用奧美拉唑。將67例患者按就診先后順序隨機分成兩組,治療組34例,采用拉呋替丁(10 mg,bid,餐后或睡前服用)+奧美拉唑(20 mg,qd,餐前服用)治療;對照組33例,單用奧美拉唑治療。療程均為4周。兩組患者臨床總有效率分別為97.06%和75.75%,治療組明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。兩組均未見嚴重不良反應發(fā)生。

一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬對照研究[16]證明:餐后服用拉呋替丁治療十二指腸潰瘍可有效促進潰瘍愈合,改善患者臨床癥狀。將符合標準的入選患者按隨機數(shù)字表法分為拉呋替丁組(111例)和法莫替丁組(109例)。拉呋替丁組給予拉呋替丁片10 mg及法莫替丁模擬片1片,bid,早晚餐后口服;法莫替丁組給予法莫替丁片20 mg及拉呋替丁模擬片1片,bid,早晚餐后口服。連續(xù)服用4周。觀察治療后潰瘍愈合及臨床癥狀緩解情況。法莫替丁組痊愈率為35.78%,拉呋替丁組51.35%。法莫替丁組愈合率77.98%,拉呋替丁組79.28%。法莫替丁組臨床有效率94.50%,拉呋替丁組91.89%。兩組患者總體療效、愈合率及臨床有效率比較,均差異無統(tǒng)計學意義,但拉呋替丁組痊愈率明顯高于法莫替丁組(P＜0.05)。兩組均未發(fā)生嚴重不良反應。

改善潰瘍愈合質量是防止?jié)儚桶l(fā)的有效方法。一項隨機、對照、多中心研究[17]證實:拉呋替丁改善胃潰瘍愈合質量顯著優(yōu)于法莫替丁。80例患者隨機接受拉呋替丁10 mg或法莫替丁20 mg,bid,12周。采用消化內鏡檢查潰瘍愈合率和使用染料對照觀察潰瘍扁平型瘢痕比例。拉呋替丁組胃潰瘍愈合率為92.1% (共40例,失訪2例,潰瘍愈合35例),法莫替丁組為94.7%(失訪2例,潰瘍愈合36例),潰瘍形成扁平型瘢痕的比例,拉呋替丁組為68.4%(26/38),顯著高于法莫替丁組(42.1%,16/38,P=0.021)。

2.2 治療GERD 研究表明,拉呋替丁可顯著改善GERD患者食管內pH和燒心癥狀。24例患者接受安慰藥(2周)和拉呋替丁10 mg(bid,4周)治療,監(jiān)測24 h胃食管內的pH,23例完成研究。使用拉呋替丁后食管內pH＜4的時間百分比下降顯著,從3.07%下降至1.17%。胃內pH＞3的總體時間百分比顯著增加,從26.6%到56.5%后,白天從22.7%增加至51.0%,夜間從34.6%至67.2%。拉呋替丁可增加胃食管內pH,顯著改善燒心等癥狀[18]。

一項隨機、雙盲、對照研究[19]證實:拉呋替丁可明顯改善GERD患者燒心癥狀,具有較高的治愈率。根據(jù)洛杉磯分類法經內鏡診斷為A或B級的447例GERD患者隨機接受拉呋替丁(20 mg·d-1)、法莫替丁(40 mg·d-1)或安慰藥治療(療程8周)。拉呋替丁組治愈率為71.0%(115/162),法莫替丁組為61.4% (86/140),安慰藥組為9.7%(14/145)。拉呋替丁優(yōu)于安慰藥,與法莫替丁相當。與安慰藥相比,拉呋替丁可顯著改善燒心癥狀。

2.3 治療應激性潰瘍(stress ulcer,SU) SU是機體受各種內、外因素刺激產生的急性胃黏膜病變,伴隨黏膜血流減少、黏膜防御機制破壞、胃酸和胃蛋白酶分泌增加等病理生理改變,進而發(fā)生急性消化道潰瘍出血,不及時處理可引起穿孔,危及生命。陳新艷等[20]的研究證實,與法莫替丁相比,使用拉呋替丁可促進患者潰瘍面更快愈合,縮短出血時間,減少住院時間。作者提示,患者出現(xiàn)SU的原發(fā)病癥時,在對癥處理之外,應盡早預防性使用拉呋替丁,以緩解其消化道潰瘍癥狀,出現(xiàn)SU引起的出血后,除了給予止血、胃黏膜保護藥外,也應及時加用拉呋替丁以縮短其出血和促進潰瘍愈合,從而改善預后。

2.4 治療消化不良 經驗性PPIs和H2RAs一直是治療消化不良(原因待查)的傳統(tǒng)方法。一項研究證明,拉呋替丁治療待查消化不良的效果優(yōu)于雷貝拉唑[21]。一項隨機、開放、對照研究比較了二者的療效。236例中度消化不良(7分制GOS量表評分≥4)患者入選該研究,所有入選者隨機接受拉呋替丁10 mg和雷貝拉唑20 mg(qd,4周)的治療。194例患者進入最終結果分析。4周治療結束后,拉呋替丁和雷貝拉唑對癥狀的緩解率分別是89.90%和65.26%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01),對癥狀的解除率分別是70.71%和25. 26%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。兩種藥物耐受良好。拉呋替丁尤其適合于基層消化不良(原因待查)患者。另一項研究[22]也證實拉呋替丁對待查消化不良患者腹痛十分有效。

2.5 治療幽門螺桿菌(H.pylori,Hp)感染 H2RAs是否可替代PPIs治療Hp感染,一直存在爭議。薈萃分析表明,拉呋替丁三聯(lián)與蘭索拉唑三聯(lián)治療Hp感染一樣安全有效[23]。

一項研究[24]比較了拉呋替丁、蘭索拉唑與克拉霉素和阿莫西林三聯(lián)在Hp根除治療中的有效性。463例感染Hp的消化性潰瘍患者被隨機分成4組,分別接受①拉呋替丁(20 mg,bid)+克拉霉素(500 mg, bid)+阿莫西林(1 000 mg,bid)7 d(拉呋替丁7 d組)或②拉呋替丁三聯(lián)14 d(拉呋替丁14 d組)③蘭索拉唑(30 mg,bid)+克拉霉素(500 mg,bid)+阿莫西林(1 000 mg,bid)7 d(蘭索拉唑7 d組)或④蘭索拉唑三聯(lián)14 d(蘭索拉唑14 d組)。比較4組Hp根除率、藥物依從性和不良反應。全病例分析(ITT)中,服用拉呋替丁Hp根除率,7 d組為76.5%,14 d組為78. 2%;服用蘭索拉唑Hp根除率,7 d組為76.9%,14 d組為80.4%。脫落病例除外后的剩余病例分析(PP分析)中:服用拉呋替丁Hp根除率,7 d組為81.6%, 14 d組為82.2%;服用蘭索拉唑Hp根除率,7 d組為82.0%,14 d組為85.9%。7 d或14 d的療程未影響根除率,各組不良反應發(fā)生率和停藥率相似,拉呋替丁組和蘭索拉唑組潰瘍治愈率和癥狀緩解率相似。研究結果表明,拉呋替丁、蘭索拉唑與克拉霉素和阿莫西林三聯(lián)對Hp的根除一樣安全有效,可作為一種新的治療選擇。

2.6 防治癌癥化療引起的并發(fā)癥 婦科惡性腫瘤患者使用紫杉醇類藥物可引起周圍神經病變。初步研究表明,拉呋替丁對惡性腫瘤患者因使用紫杉醇類藥物所引起的周圍神經病變具有較好的療效[25]。20例患者每天口服拉呋替丁20 mg,療效顯著和良好者達45%(95%CI 25.8%～65.8%)。用藥期間未觀察到拉呋替丁相關不良反應。

MATSUMURA等[26]報告了一例經拉呋替丁治療的75歲女性胃癌患者由紫杉醇引起的周圍神經病變的成功案例。該患者從2007年12月開始,因腹膜擴散對替吉奧(S-1)[80 mg·(m2)-1,第1～28/42 d]治療效果不佳,該患者接受了紫杉醇[80 mg·(m2)-1,第1,7,14/ 28 d]的二線化療方案。2個療程后,CT顯示腹膜擴散完全緩解。但與此同時,周圍神經病變同時出現(xiàn),到第6個療程時,病情加重至3級。從第7個療程開始,使用拉呋替丁(10 mg·d-1),治療周圍神經病變,治療14 d后恢復到1級。拉呋替丁的治療直到2008年7月,停用拉呋替丁時周圍神經病變保持在1級。

研究證明,拉呋替丁治療癌癥化療所致口腔炎效果良好,有利化療繼續(xù)[27]。3例胃腸癌患者,因使用氟尿嘧啶類藥物替吉奧(S-1)單獨或與其他抗癌藥物聯(lián)合化療引起的口腔炎。傳統(tǒng)的口腔黏膜治療,如曲安奈德或別嘌呤醇并未緩解口腔炎,但經拉呋替丁治療后好轉。同時使用拉呋替丁繼續(xù)化療,3例患者無一例再次發(fā)生口腔炎。

3 安全性

3.1 不良反應 國內外文獻及研究資料顯示,本品臨床使用安全性較好。一項含1 287例患者的研究中有32例不良反應,占總數(shù)的2.5%,2例便秘,22例為肝功能等實驗室檢查值異常[28]。該藥國內自2008年上市以來,尚未發(fā)現(xiàn)超出說明書的嚴重不良反應報道。

3.2 毒性研究 遺傳毒性:細菌誘變實驗、小鼠微核實驗結果陰性。生殖毒性:①大鼠妊娠前及妊娠早期給藥:拉呋替丁對動物交配、受孕能力及胎仔無影響;②大鼠和家兔胚胎器官形成期給藥:未發(fā)現(xiàn)拉呋替丁對分娩、哺育有影響及對胎仔的致畸性;③大鼠圍產期給藥:拉呋替丁對母鼠分娩、哺育及胎仔無影響。致癌性:小鼠連續(xù)給藥78周,大鼠連續(xù)給藥104周的致癌實驗結果為陰性[29-30]。

[1] 王琨,段麗萍.長期使用質子泵抑制劑可能導致的副作用分析[J].胃腸病和肝病學雜志,2010,19(8):766-768.

[2] 劉瀏,賈柳萍.長期使用質子泵抑制劑可促進胃腺癌的發(fā)生[J].中華醫(yī)學雜志,2011,91(21):1485.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應信息通報(第55期):警惕質子泵抑制劑的骨折、低鎂血癥風險以及與氯吡格雷的相互作用[EB/OL].[2013-05-31].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/80914.html

[4] NAKANO M, KITANO S, NANRI M, et al. Lafutidine, aunique histamine H2-receptor antagonist, inhibitsdistention-induced gastric acid secretion through an H2receptor-independent mechanism [ J ]. Eur J Pharmacol,2011,658(2-3):236-241.

[5] SHIMATANI T, INONUE M, KUROIWA T, et al. Lafutidine,a newly developed antiulcer drug, elevatespostprandial intragastric pH and increases plasmacalcitonin gene-related peptide and somatostatinconcentrations in humans: comparisons with famotidine[J]. Dig Dis Sci,2006,51(1):114-120.

[6] INAMORI M,TOGAWA J,IWASAKI T,et al. Early effectsof lafutidine or rabeprazole on intragastric acidity: whichdrug is more suitable for on-demand use? [ J ]. JGastroenterol,2005,40(5):453-458.

[7] YAMAGISHI H,KOIKE T,OHARA S,et al. Stronger inhibitionof gastric acid secretion by lafutidine, a novel H2receptor antagonist, than by the proton pump inhibitorlansoprazole[ J]. World J Gastroenterol, 2008, 14 ( 15 ):2406-2410.

[8] ICHIKAWA T,OTA H,SUGIYAMA A,et al. Effects of anovel histamine H2-receptor antagonist, lafutidine, on themucus barrier of human gastric mucosa[J]. J GastroenterolHepatol,2007,22(11):1800-1805.

[9] KATO M,KAMADA G,YAMAMOTO K,et al. Lafutidineprevents low-dose aspirin and loxoprofen induced gastricinjury: a randomized, double-blinded, placebo controlledstudy[ J]. J Gastroenterol Hepatol,2010,25 (10):1631 -1635.

[10] MURASHIMA Y,KOTANI T,HAYASHI S,et al. Impairmentby 5-fluorouracil of the healing of gastric lesions inrats:effect of lafutidine,a histamine H2receptor antagonist,mediated by capsaicin-sensitive afferent neurons [ J]. DigDis Sci,2009,54(1):36-45.

[11] AMAGASE K,OCHI A,SUGIHARA T,et al.Protective effect of lafutidine,a histamine H2receptor antagonist, against loxoprofen-induced small intestinal lesions in rats [J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(Suppl 1):111-118.

[12] SAEGUSA Y,ICHIKAWA T,IWAI T,et al.Effects of acid antisecretory drugs on mucus barrier of the rat against 5-fluorouracil-induced gastrointestinal mucositis[J].Scand J Gastroenterol,2008,43(5):531-537.

[13] NAKANO M,AJIOKA H,ABE M,et al.Possible involvement of host defense mechanismin the suppression of rat acute reflux esophagitis by the particular histamine H2receptor antagonist lafutidine[J].Pharmacology,2012,90 (3-4):205-211.

[14] AKIBA Y,KAUNITZ J D.Lafutidine,a protective H2receptor antagonist,enhances mucosal defense in rat esophagus [J].Dig Dis Sci,2010,55(11):3063-3069.

[15] 馮其麟,王穎,王奕.拉呋替丁聯(lián)合奧美拉唑治療非甾體抗炎藥引起的消化性潰瘍的療效觀察[J].中國藥房, 2012,23(20):1863-1864.

[16] 趙海英,梁曉梅,張澍田,等.拉呋替丁片治療十二指腸潰瘍的多中心、隨機、雙盲、雙模擬對照研究[J].臨床內科雜志,2007,24(4):250-252.

[17] HIGUCHI K,WATANABE T,TOMINAGA K,et al.Lafutidine can improve the quality of gastric ulcer healing in humans:a randomized,controlled,multicenter trial[J]. Inflammopharmacology,2006,14(5-6):226-230.

[18] INAMORI M,IIDA H,HOSONO K,et al.The histamine H2receptor antagonist lafutidine in Japanese patients with nonerosive reflux disease[J].Hepatogastroenterology,2010,57 (104):1430-1434.

[19] OHARA S,HARUMA K,KINOSHITA Y,et al.A doubleblind,controlled study comparing lafutidine with placebo and famotidine in Japanese patients with mild reflux esophagitis[J].J Gastroenterol,2010,45(12):1219-1227.

[20] 陳新艷,雷軍榮,張晶.拉呋替丁治療應激性潰瘍出血[J].湖北醫(yī)藥學院學報,2012,31(3):242-244.

[21] DEWAN B,PHILIPOSE N.Lafutidine 10 mg versus rabeprazole 20 mg in the treatment of patients with heartburndominantuninvestigateddyspepsia:arandomized, multicentric trial[J].Gastroenterol Res Pract,2011: 640685.

[22] NAGAHARA A,ASAOKA D,HOJO M,et al.Observational comparative trial of the efficacy of proton pump inhibitors versus histamine-2 receptor antagonists for uninvestigated dyspepsia[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(Suppl 1): 122-128.

[23] REN Q,MA B,YANG K,et al.Lafutidine-based triple therapyforHelicobacterpylorieradication[J]. Hepatogastroenterology,2010,57(102-103):1074-1081.

[24] KIMN,PARK S H,SEO G S,et al.Lafutidine versus lansoprazoleincomb in ation with clarithromycin and amoxicillin for one versus two weeks for Helicobacter pylori eradication in Korea[J].Helicobacter,2008,13(6):542-549.

[25] NAGANO H,SANAI H,MURAOKA M,et al.Efficacy of lafutidine,a histamine H2-receptor antagonist,for taxaneinducedperipheralneuropathyinpatientswith gynecological malignancies[J].Gynecol Oncol,2012,127 (1):172-174.

[26] MATSUMURA T,IMAMURA H,KISHIMOTO T,et al.A caseofpaclitaxel-inducedperipheralneuropathy successfully treated by H2-blocker,lafutidine[J].Gan To Kagaku Ryoho,2009,36(9):1565-1568.

[27] UCHIDA K,HAYASHI K,KURAMOCHI H,et al.Three casesofstomatitiscausedbychemotherapyfor gastrointestinal cancer that responded well to lafutidine [J].Gan To Kagaku Ryoho,2008,35(8):1435-1438.

[28] 陳偉強,許德義.新型消化性潰瘍治療藥拉呋替丁[J].中國新藥與臨床雜志,2003,22(4):247-249.

[29] 劉東,向道春,張程亮.2006～2008年抗消化性潰瘍藥在武漢地區(qū)的應用分析[J].醫(yī)藥導報,2009,28(12): 1637-1639.

[30] 許樺林.消化性潰瘍愈合質量的影響因素及對策[J].醫(yī)藥導報,2007,26(10):1232-1234.

DOI 10.3870/yydb.2014.07.014

R975

A

1004-0781(2014)07-0891-04

2013-07-16

2013-08-25

金玉(1977-),女,湖北武漢人,講師,碩士,研究方向:消化疾病、腫瘤治療機制。電話:027-81652974,E-mail:563488260@qq.com。