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        法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)控制工藝研究

        2012-11-29 03:25:24劉恩位劉地發(fā)李志勇楊小玲江西青峰藥物研究有限公司贛州341000
        關(guān)鍵詞:法莫替丁氫氧化鎂制粒

        ★ 劉恩位 劉地發(fā) 李志勇 楊小玲 (江西青峰藥物研究有限公司 贛州341000)

        法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)控制工藝研究

        ★ 劉恩位*劉地發(fā) 李志勇 楊小玲**(江西青峰藥物研究有限公司 贛州341000)

        目的:對(duì)法莫替丁鈣鎂咀嚼片制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)研究,確定能夠控制該產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的制備工藝。方法:通過分析法莫替丁鈣鎂咀嚼片處方的組成,找出影響產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的因素。應(yīng)用β-環(huán)糊精與羥丙基β-環(huán)糊精分別包合研究,找出最佳的包合技術(shù),而后采用分別制粒方法,從而解決法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)不合格問題。結(jié)果:法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)不合格是由法莫替丁與氫氧化鎂相結(jié)合引起的,采用羥丙基β-環(huán)糊精包合技術(shù)制成的法莫替丁鈣鎂咀嚼片的有關(guān)物質(zhì)得到了很好的解決。結(jié)論:該有關(guān)物質(zhì)控制工藝穩(wěn)定,可行,可操作性強(qiáng),可以運(yùn)用于法莫替丁鈣鎂咀嚼片的大生產(chǎn)。

        法莫替丁鈣鎂咀嚼片;有關(guān)物質(zhì);羥丙基β-環(huán)糊精包合

        法莫替丁鈣鎂咀嚼片是法莫替丁片的改劑型品種,它是由法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂組成的復(fù)方制劑。法莫替丁為組胺H2受體拮抗劑,對(duì)胃酸、胃蛋白酶的分泌有抑制作用,能減少胃酸的產(chǎn)生。碳酸鈣和氫氧化鎂是抗酸劑,能中和已經(jīng)產(chǎn)生的胃酸。三者共同作用能達(dá)到減輕胃灼熱(燒心)癥狀的作用[1]。伴隨法莫替丁鈣鎂咀嚼片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高,增加了法莫替丁有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。但是長(zhǎng)期以來(lái),由于受到生產(chǎn)工藝制約以及物料質(zhì)量的影響,我廠生產(chǎn)的法莫替丁鈣鎂咀嚼片的有關(guān)物質(zhì)一直不能得到有效控制。法莫替丁原料有關(guān)物質(zhì)為0.21%,但經(jīng)過與輔料制粒后,顆粒的有關(guān)物質(zhì)卻升至4.0%-8.0%,大大高于企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(≤2.0%)。針對(duì)上述問題,我們對(duì)法莫替丁鈣鎂咀嚼片的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)。

        1原輔料與儀器設(shè)備

        法莫替丁(重慶青陽(yáng)藥業(yè)有限公司),碳酸鈣(上海諾成藥業(yè)有限公司),氫氧化鎂(江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司),甘露醇(廣西南寧化學(xué)制藥有限公司),羥丙基β-環(huán)糊精(西安德立生物化工有限公司),β-環(huán)糊精(安徽山河藥業(yè)有限公司),羥丙甲纖維素50型(安徽山河藥業(yè)有限公司),硬脂酸鎂(安徽山河藥業(yè)有限公司)。

        BC-SZ 12B型恒溫?cái)嚢杵?上海貝凱生物化工設(shè)備有限公司),CT-C-O熱循環(huán)烘箱(常州市金陵干燥設(shè)備有限公司),HLSHZ-6A濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造研究所),DPP-平板鋁塑泡罩機(jī)(瑞安市晨永制藥機(jī)械有限公司),ZP-9型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天駒制藥機(jī)械有限公司),PVC(江中包裝材料廠),鋁箔(南昌雅太藥用包裝有限公司),Waters 2695液相色譜儀,德國(guó)Binder KBF型藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)儀。

        2 質(zhì)量控制

        2.1 法莫替丁含量測(cè)定方法[1]按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(YBH00602008),測(cè)定法莫替丁鈣鎂咀嚼含量,法莫替丁應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% -110.0%。

        2.2 法莫替丁有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法[1]按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(YBH00602008),測(cè)定法莫替丁鈣鎂咀嚼有關(guān)物質(zhì),供試品溶液如有雜峰,各雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照品溶液主峰面積(2%)。

        3 法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)的影響因素研究

        法莫替丁鈣鎂咀嚼片是由法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂、甘露醇、10%羥丙甲纖維素95%乙醇溶液、硬脂酸鎂組成。原來(lái)的制備工藝為法莫替丁與碳酸鈣、氫氧化鎂、甘露醇混勻,用10%羥丙甲纖維素95%乙醇溶液制粒,制粒后按照法莫替丁鈣鎂咀嚼片含量測(cè)定方法及有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行了測(cè)定,雖然法莫替丁含量符合要求,但其有關(guān)物質(zhì)達(dá)到了5.5%(標(biāo)準(zhǔn)2.0%),大大高于企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(≤2.0%)。說(shuō)明該種制粒工藝會(huì)對(duì)法莫替丁產(chǎn)生破壞,推測(cè)原因可能是法莫替丁與處方中的某種輔料混合時(shí)發(fā)生了反應(yīng)。

        據(jù)此,我們采用法莫替丁原料分別與處方中各輔料進(jìn)行獨(dú)立混合,分別檢測(cè)每次混合后物料的有關(guān)物質(zhì),結(jié)果表1:從表1有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果可以看出,我們的猜想是正確的,法莫替丁與氫氧化鎂混合后引起有關(guān)物質(zhì)升高。有必要避免法莫替丁與氫氧化鎂的直接接觸,我們采用的方法是將法莫替丁原料先用環(huán)糊精進(jìn)行包合。

        表1 法莫替丁與各輔料混合后有關(guān)物質(zhì)情況

        4 法莫替丁原料環(huán)糊精包合工藝的研究

        4.1 包合工藝研究 常用的包合物為環(huán)糊精與環(huán)糊精衍生物,環(huán)糊精中β-環(huán)糊精最為常用,環(huán)糊精衍生物中β-環(huán)糊精經(jīng)甲基化后水溶性增大,產(chǎn)物既溶于水,又溶于有機(jī)溶劑,但在乙醇中溶解為β-環(huán)糊精的15倍[2],故我們選擇羥丙基 β-環(huán)糊精乙醇溶液與β-環(huán)糊精水溶液分別包合法莫替丁原料,然后分別測(cè)定包合物的含量、有關(guān)物質(zhì),經(jīng)鋁箔包裝,在溫度40℃ ±2℃,相對(duì)濕度75% ±5%進(jìn)行加速試驗(yàn)。具體包合工藝見表2。

        表2 法莫替丁原料的包合工藝

        4.2 加速試驗(yàn)結(jié)果 見表3。

        表3 包合物加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

        從表3中可見,采用β-環(huán)糊精與羥丙基β-環(huán)糊精包合法莫替丁,兩包合物法莫替丁的含量均穩(wěn)定。但是用β-環(huán)糊精包合的法莫替丁,加速一個(gè)月后,有關(guān)物質(zhì)嚴(yán)重超標(biāo)。而用羥丙基β-環(huán)糊精包合的法莫替丁,有關(guān)物質(zhì)低,且加速6個(gè)月后仍然保持穩(wěn)定。因此,我們選擇羥丙基β-環(huán)糊精作為法莫替丁的包合介質(zhì)。

        5 法莫替丁鈣鎂咀嚼片制粒工藝的研究

        5.1 制粒工藝 經(jīng)有關(guān)物質(zhì)的影響因素研究得出,法莫替丁與氫氧化鎂直接混合,會(huì)引起有關(guān)物質(zhì)升高,所以制粒時(shí),將上述已包合的法莫替丁包合物與氫氧化鎂兩者分別制粒,制粒處方見表4:Ⅰ部分與Ⅱ部分分別用10%HPMC95%乙醇溶液制粒,在40-50℃干燥,將Ⅰ部分顆粒與Ⅱ部分顆粒外加0.5%硬脂酸鎂總混,測(cè)定法莫替丁含量,壓片,鋁塑包裝。

        表4 法莫替丁鈣鎂咀嚼片制粒處方

        5.2 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 加速試驗(yàn):取制備工藝改進(jìn)后制得的法莫替丁鈣鎂咀嚼片,在溫度(40±2)℃、相對(duì)濕度(75±5)%條件下放置半年。試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品的外觀質(zhì)量良好,內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定(見表5)。

        表5 法莫替丁鈣鎂咀嚼片加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

        長(zhǎng)期試驗(yàn):取制備工藝改進(jìn)后制得的法莫替丁鈣鎂咀嚼片,在室溫下放置2年。試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品的外觀質(zhì)量良好,內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定(見表6)。

        表6 法莫替丁鈣鎂咀嚼片長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)

        6 討論

        法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)控制的關(guān)鍵技術(shù)是避免法莫替丁原料與氫氧化鎂直接混合。試驗(yàn)結(jié)果表明,采用羥丙基β-環(huán)糊精對(duì)法莫替丁進(jìn)行包合,后與氫氧化鎂分別制粒的制備方法能明顯降低有關(guān)物質(zhì),有效地解決了本品有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問題。同時(shí),本品法莫替丁的含量保持穩(wěn)定。說(shuō)明該制備工藝穩(wěn)定,可行,可操作性強(qiáng),可以運(yùn)用于法莫替丁鈣鎂咀嚼片的大生產(chǎn)。

        [1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)[S].YBH00602008.

        [2]崔福德.藥劑學(xué)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2008.

        [3]閆麗,周宇光.法莫替丁片的處方及工藝研究[J].黑龍江醫(yī)藥,2011,24(1):78 -79.

        Control Process of Related Substances in Famotidine Calcium Carbonate and Magnesium Hydroxide Chewable Tablets

        LIU En-wei,LIU Di-fa,LI Zhi-yong,YANG Xiao-ling*
        Jiangxi Qinfeng Pharmaceutical Research Co.Ltd,Ganzhou 341000

        Objective:To study the Preparation Process of Famotidine Calcium Carbonate and Magnesium Hydroxide Chewable Tablets(FCMCT),To determine the control process of related substances in FCMCT.Method:By analyzing the FCMCT prescription form,I-dentifying the factors that affect the product-related substances,Studying on the separation inclusion using β-CD and hydro-β-CD,Identifying the best inclusion technique.Then using the separation granulation method to solve the problem of related substances unqualified in FCMCT.Result:Magnesium hydroxide combined with famotidine caused the unqualified related substances in FCMCT,Related substances in FCMCRT has been well resolved by using hydro-β-CD inclusion technique.Conclusion:The related substances control process is stable,feasible,and workable.Fully applied to large production for FCMCT.

        FCMCT;related substances;hydro-β-CD inclusion

        R 944.4

        B

        劉恩位(1968-),男,高級(jí)工程師,從事藥物制劑研究與開發(fā)。E-mail:liuenwei123@163.com

        ** 通訊作者:楊小玲(1966-),男,高級(jí)工程師,從事新藥研究與開發(fā)。TEL:0797-7020085,E-mail:yxl660104@163.com

        2011-12-20)

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