王潤(rùn)潔

(無(wú)錫市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無(wú)錫 214029)

胰腺是人體內(nèi)同時(shí)具有內(nèi)分泌和外分泌的腺體，其中胰腺內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumor，PET)在臨床上分為非功能性腫瘤和功能性腫瘤，目前在臨床上功能性腫瘤一般分為胰島素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、高血糖素瘤、舒血管腸多肽瘤和胃泌素瘤等五種類型。而這些腫瘤在組織形態(tài)上與其他的腫瘤相近，很難區(qū)別，僅依靠組織形態(tài)學(xué)很難確定其類型，只有通過臨床癥狀結(jié)合瘤組織的免疫組織化學(xué)和電鏡等才能確定其類型[1]。本研究主要對(duì)PET的臨床、病理免疫學(xué)和免疫組織化學(xué)等進(jìn)行總結(jié)，并比較其與腺泡細(xì)胞癌的聯(lián)系和區(qū)別，以期提高臨床診斷水平。

1 資料與方法

1.1臨床資料 隨機(jī)選取2010年1月至2013年2月無(wú)錫市人民醫(yī)院收治的PET患者10例,其中男6例、女4例，年齡21～64(35.6±5.2)歲；病程為0.5～3(1.7±0.9)年；臨床表現(xiàn)為腹痛、體質(zhì)量減輕、胸悶、心悸、手指震顫伴出冷汗，乏力等；B超聲提示為胰尾部見大小不等的低回聲區(qū)，邊界清晰；CT提示為胰腺尾部類橢圓形占位病變，界實(shí)，包膜完整。

1.2方法 所有患者均進(jìn)行手術(shù)治療，其中4例行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后證實(shí)1例為轉(zhuǎn)移癌；6例行胰體尾加脾切除術(shù)，其中2例加肝臟轉(zhuǎn)移病灶切除、1例因腫瘤過大侵犯十二指腸無(wú)法切除僅行胃腸吻合加十二指腸造瘺術(shù)。術(shù)后采集標(biāo)本，將標(biāo)本浸入濃度為10%的甲醛溶液中固定，用石蠟打包后包埋，5 μm切片，用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行EnVision二步法。抗體種類包括：胰蛋白酶、抗淀粉酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、CgA胰島素和胰高血糖素等。

2 結(jié) 果

術(shù)后隨訪(36.3±5.4)個(gè)月，胰腺內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞學(xué)上分葉狀，有纖維組織間隔，細(xì)胞豐富，免疫組織化學(xué)上表達(dá)胰蛋白酶、抗淀粉酶和少量NSE，超微結(jié)構(gòu)上為不明顯腺腔樣結(jié)構(gòu)，腔面可見微絨毛。

2.1胰腺內(nèi)分泌腫瘤眼觀情況 腫瘤平均直徑為(5.36±1.23) cm，其位置多數(shù)是在胰腺體部，占60%(6/10)，而在胰腺頭部占40%(4/10)；腫瘤表面光滑，切面可見呈現(xiàn)灰褐色，質(zhì)脆軟，部分可見散在壞死物質(zhì)和出血灶，分界多數(shù)清楚。

2.2胰腺內(nèi)分泌腫瘤鏡檢情況 胰腺內(nèi)分泌腫瘤鏡檢可見邊界多數(shù)清楚，部分向周圍胰腺組織浸潤(rùn)，細(xì)胞形態(tài)上分葉狀，有纖維組織間隔，細(xì)胞豐富，嗜伊紅顆粒狀(圖1，見封三)，周圍可見腫瘤細(xì)胞排列呈腺泡狀，細(xì)胞核位于基底部，中央形成小腔，周圍和纖維血管分隔。排列順序?yàn)槌蕳l索狀或管狀，核分裂多少不一(圖2，見封三)。

2.3胰腺內(nèi)分泌腫瘤免疫表達(dá)情況 在免疫表達(dá)中，胰蛋白酶多數(shù)為陽(yáng)性(圖3，見封三)，抗淀粉酶也為陽(yáng)性，而NSE少量+，多數(shù)為-，胰島素酶和胰高血糖素酶均為陰性(圖4，見封三)。

2.4胰腺內(nèi)分泌腫瘤低倍鏡下超微結(jié)構(gòu) 胰腺內(nèi)分泌腫瘤低倍鏡下超微結(jié)構(gòu)可見腺泡細(xì)胞表現(xiàn)為不明顯腺腔樣結(jié)構(gòu)，腔面可見微絨毛，細(xì)胞核多數(shù)是在基底部，細(xì)胞質(zhì)可見豐富酶原顆粒，多數(shù)位于腺腔面(圖5，見封三)，腺質(zhì)內(nèi)表現(xiàn)為豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，無(wú)致密的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。

3 討 論

胰腺內(nèi)分泌腫瘤的確切病因和機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為其是由于導(dǎo)管干細(xì)胞的高度分化和多向分化的結(jié)果，是在某個(gè)條件作用下分化為胰島細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和腺泡細(xì)胞，內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞胰腺導(dǎo)管中可觀察到新生的內(nèi)分泌細(xì)胞[2]。而報(bào)道稱，免疫組織化學(xué)腫瘤細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒中存在一種或多種肽類激素，隨著胰腺干細(xì)胞受到致癌因子的作用后隨基因改變后而出現(xiàn)增殖失控和分化異常等情況[3]。

就臨床診斷情況看，在本研究中，PET發(fā)生的部位以體尾部為主，這與該部位的胰島干細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。目前根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分為非功能性腫瘤和功能性腫瘤，前者一般不伴有獨(dú)特的激素綜合征，而PET在年齡分布上無(wú)明顯區(qū)域段，也無(wú)性別差異性[4]。研究稱，多數(shù)發(fā)生在30～60歲，且腫瘤直徑多數(shù)在1 cm以下，腫瘤邊界清楚，腫瘤部位帶有部分或完整的包膜，腫瘤多數(shù)是呈孤立性的灰白、淡黃色的腫塊[5]。有研究稱[6]，腫瘤直徑為1～1.5 cm，一般介于良性和惡性之間，而超過3 cm一般是惡性病變。在組織學(xué)上多數(shù)是高分化腫瘤，一般為帶狀結(jié)構(gòu)，有淀粉物樣沉淀，可呈實(shí)性、梁狀、腺樣等結(jié)構(gòu)，且腫瘤細(xì)胞排列呈腺泡狀，細(xì)胞核位于基底部，中央形成小腔，周圍和纖維血管分隔。在免疫組織化學(xué)上表達(dá)胰蛋白酶、抗淀粉酶和少量NSE，一般胰高血糖素酶和胰島素酶多數(shù)為陰性。以上情況與本研究結(jié)果是一致的。

就鑒別診斷情況看，首先需與腺泡細(xì)胞癌鑒別，研究稱[7]，PET 80%以上為良性病變，而腺泡細(xì)胞癌多數(shù)為高侵襲性腫瘤，一般來(lái)說，腺泡細(xì)胞癌好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)上多數(shù)是患者體質(zhì)量減輕，腹痛和腹部包塊形成，約10%的患者出現(xiàn)有多發(fā)性皮下脂肪壞死，但以胰頭部為主，在組織學(xué)上看，其邊界清楚，部分有包膜形成，切面出現(xiàn)有灰褐色和粉紅色狀，表面光澤，平均直徑一般在10 cm以上，腫瘤細(xì)胞豐富，間質(zhì)較少，無(wú)間質(zhì)增生，排列次序?yàn)榕輼?、?shí)性的腺樣組織，細(xì)胞核多數(shù)為圓型，腺泡細(xì)胞癌細(xì)胞核缺乏內(nèi)分泌腫瘤的所謂“胡椒鹽”樣改變[8]。而PET細(xì)胞一般無(wú)明顯改變，少量出現(xiàn)核分裂狀，常侵犯包膜，累及血管，兩者之間的鑒別是比較明顯的。除了以上需要鑒別外，還需要鑒別的有胰腺實(shí)性-假乳頭狀腫瘤，這種疾病一般發(fā)生在年輕女性，腫塊多數(shù)為囊實(shí)變，常有囊腔形成，一般由實(shí)性區(qū)，假乳頭和囊性區(qū)構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞一般大小不一，排列順序一般是一致的，細(xì)胞核往往是卵圓形的沒有明顯的核仁，胞脂為嗜酸或透亮，免疫組織不表達(dá)腺泡細(xì)胞標(biāo)志物，在低倍鏡下沒有豐富的酶原顆粒[9]。

就預(yù)后情況看，PET多數(shù)預(yù)后良好，有研究對(duì)23例PET研究后發(fā)現(xiàn)，無(wú)一例患者惡變而死亡，一般是對(duì)于胰腺內(nèi)腫瘤超過2 cm，2～10個(gè)核分裂，Ki-67超過2%陽(yáng)性細(xì)胞，伴有血管和神經(jīng)侵犯的往往是高分化的內(nèi)分泌腫瘤，而惡性的往往是需要可靠的證據(jù)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、浸潤(rùn)至肝臟和鄰近組織[10]。在組織學(xué)上高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌表現(xiàn)為高-中分化，直徑一般是在3 cm以上，有中度異型性，核仁明顯，核分裂象和腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)增加，顯示出脈管和神經(jīng)周圍浸潤(rùn)，病理組織學(xué)為腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性團(tuán)巢樣結(jié)構(gòu)伴細(xì)胞巢中心壞死。就實(shí)驗(yàn)室情況看，一般出現(xiàn)了p53陽(yáng)性則顯示出惡化可能。而就臨床的分期來(lái)看，國(guó)際抗癌聯(lián)盟與美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)推薦的TNM 分期系統(tǒng)仍存在一定的分歧，除<5 mm的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌微腺瘤被認(rèn)為是良性腫瘤外，其余神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均認(rèn)為具有惡性潛能。有研究指出[11]，胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要根據(jù)導(dǎo)管腺癌進(jìn)行腫瘤TNM分期，因?yàn)榉制诤头旨?jí)是最重要的預(yù)后因素。對(duì)于胰島素生成性腫瘤在確診時(shí)直徑<1 cm者一般是良性的，可手術(shù)切除，而對(duì)于產(chǎn)生胰島素以外激素的腫瘤以及非功能性腫瘤常會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，而在治愈情況上機(jī)會(huì)往往較小。

綜上所述，腺泡細(xì)胞癌和PET比較，后者有比較特征性的臨床表現(xiàn)和病理學(xué)形態(tài)改變，手術(shù)效果滿意，本研究不僅增加了對(duì)PET的了解和認(rèn)識(shí)，促使臨床醫(yī)師積極對(duì)待本病，且增加了患者信心，一般手術(shù)配合相對(duì)應(yīng)的方法預(yù)后滿意。同時(shí)，鑒別診斷也避免了被誤診為腺泡細(xì)胞癌等相關(guān)疾病，從而引起醫(yī)療安全問題。

[1] 張曉波,高文萍,王景貴，等.胰腺腺泡細(xì)胞癌的病理診斷與鑒別診斷[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(21):37-38.

[2] 郭克建.腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌診斷中的應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2011,21(9):503-505.

[3] 王照明.胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤的組織發(fā)生及Notch信號(hào)通路的表達(dá)研究[D].杭州：浙江大學(xué),2011.

[4] 朱磊,郝建朋,郭大偉，等.胰腺內(nèi)分泌腫瘤的外科診斷和治療[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,39(3):163-165.

[5] 潘玉林,謝蘊(yùn),羅志謀，等.胰腺內(nèi)分泌腫瘤與腺泡細(xì)胞癌的病理診斷及鑒別診斷[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,38(4):421-423,426.

[6] 郭滟,費(fèi)曉春,謝靜，等.胰腺實(shí)性假乳頭腫瘤診斷及鑒別診斷標(biāo)志物的篩選[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2012,11(5):459-465.

[7] 徐嘉雯,王強(qiáng)修.胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤分子標(biāo)記物研究進(jìn)展[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2013,7(3):147-148.

[8] 吳莉莉.廣東地區(qū)1156例胰腺癌的臨床流行病學(xué)研究[D].廣州：中山大學(xué),2010.

[9] 曹清華.TTF-1抗體在肝細(xì)胞癌的診斷中的應(yīng)用及其機(jī)制的初步研究[D].廣州：中山大學(xué),2010.

[10] Sangoi AR,Ohgami RS,Beck AH，etal.PAX8 expression reliably distinguishes pancreatic well-differentiated neuroendocrine tumors from ileal and pulmonary well-differentiated neuroendocrine tumors and pancreatic acinar cell carcinoma[J].Modern pathology,2011,24(3):412-424.

[11] Tobita K,Kijima H,Chino O，etal.Pancreatic acinar cell carcinoma with endocrine differentiation:immunohistochemical and ultrastructural analyses[J].Anticancer Res,2011,21(3C):2131-2134.