孫 靜(綜述)，杜延玲(審校)

(延安大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 延安 716000)

近年來，隨著我國老齡化的加劇，以及治療水平的提高，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)所致的肺動脈高壓的患者總數(shù)逐年上漲，由于基礎(chǔ)疾病的不可逆，肺血管阻力的進行性升高，在病程晚期導致難以控制的右心力衰竭，使預后更為惡劣。肺動脈高壓以肺血管阻力進行性升高和右心功能進行性衰竭為特征的病理過程,嚴重者可致死亡[1]。目前認為,COPD合并肺動脈高壓時的靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓為>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]可確診。大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)，有效制止或者降低肺動脈高壓，可明顯改善患者生活質(zhì)量，延緩出現(xiàn)右心力衰竭時間及降低病死率。

1 發(fā)病機制

缺氧可致使肺血管收縮、血管重構(gòu)及原位血栓的形成[3]，上述三者可以認為是肺動脈高壓發(fā)生、發(fā)展的病理過程。肺血管的改變可以認為是機體對缺氧的一種適應，是肺血管細胞和間質(zhì)對缺氧的適應性反應過程。肺血管結(jié)構(gòu)改變是缺氧作用下肺血管進行一系列基因表達重新調(diào)控，是其代謝、功能、結(jié)構(gòu)發(fā)生重新調(diào)整的結(jié)果[4]。另一方面，COPD患者多存在全身的系統(tǒng)性炎癥，炎癥也是導致與加重肺動脈高壓的原因之一[5]。肺動脈壓力增高使肺循環(huán)血流動力學紊亂導致右心功能障礙。

1.1肺血管收縮

1.1.1血管因素 血管內(nèi)皮細胞作為機體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，除了作為血液和組織之間的物質(zhì)交換屏障外，還可合成和分泌多種的生物活性物質(zhì)維持正常的心血管功能。目前認為肺血管的過度收縮是由于缺氧所致的內(nèi)皮細胞受損引起的[6]。肺血管的內(nèi)皮細胞在缺氧狀態(tài)下脫落壞死，致使舒血管活性因子一氧化氮、前列環(huán)素血管活性肽等下降，縮血管因子內(nèi)皮素1、血栓素、5-羥色胺的分泌大大增加，致使肺血管收縮[7-8]。

1.1.2神經(jīng)因素 機體缺氧時,反射性地興奮交感神經(jīng)，肺交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增加、去甲腎上腺素清除能力下降，使肺血管收縮。另一方面，缺氧時肺血管腎上腺素能受體功能也發(fā)生變化，可能與血管平滑肌肌膜興奮性增高有關(guān)[9]。

1.1.3離子因素 缺氧時K+通道受抑制，K+內(nèi)流受阻，細胞膜靜息電位值升高，使肺動脈平滑肌細胞去極化，膜電位降低，興奮性增高，Ca2+內(nèi)流增加，肺動脈平滑肌收縮[10]。同時缺氧可增加Ca2+的通透性，使Ca2+內(nèi)流增加，致使肺動脈平滑肌收縮。缺氧所致的細胞穩(wěn)態(tài)失衡，引起細胞內(nèi)Ca2+濃度上升，細胞內(nèi)Ca2+濃度的變化可激活各種核轉(zhuǎn)錄因子，引起肺動脈細胞的增殖。

1.2肺血管的重構(gòu) 研究發(fā)現(xiàn)COPD合并肺動脈高壓患者肺動脈內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達減少,致使機體內(nèi)源性一氧化氮分泌減少，內(nèi)源性一氧化氮的降低可引起血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子等一系列生長因子的表達增強，致使肺動脈平滑肌由靜止狀態(tài)的收縮表型向增殖狀態(tài)的合成表型轉(zhuǎn)化，平滑肌細胞增生、肥大，導致平滑肌中膜增厚，并使正常情況下基本無發(fā)育的平滑肌前體細胞中間細胞、周細胞分化為新的平滑肌細胞,使部分肌型動脈及非肌型動脈發(fā)生肌化,形成新的肌型動脈[11]，導致肺動脈增生，管腔狹窄。另一方面，肺動脈平滑肌細胞合成和分泌多種血管活性物質(zhì),調(diào)節(jié)肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)和肺動脈高壓的形成。

1.3原位血栓的形成 COPD急性加重期大量炎性因子、炎性介質(zhì)進入血液循環(huán)損傷血管內(nèi)皮，血小板聚集，形成血栓；COPD患者緩解期由于慢性缺氧、酸中毒等會使機體血液黏稠度增加、血液黏滯，易形成血栓。原位血栓的形成更加劇了COPD患者合并肺動脈高壓的進程。

1.4血容量增多 COPD患者存在長期的慢性缺氧，機體出現(xiàn)代償性的紅細胞增多，血液黏滯度增高，使肺血流阻力增高；缺氧導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，使水、鈉潴留，循環(huán)血量增加；另一方面，COPD患者基本病理改變?yōu)榉螝饽[，肺血管床減少，故血流量增加可使肺動脈壓力增高[12]。

2 診 斷

2.1癥狀體征 COPD合并肺動脈高壓本身并沒有特異性的臨床表現(xiàn)，多表現(xiàn)為活動后發(fā)生嚴重氣短，其氣短程度較COPD平均肺動脈壓較低的患者更為嚴重；長期的缺氧狀態(tài)使機體代償性的心率增快，心室舒張期縮短，心排血量減少；胸痛、乏力；頭暈或暈厥等[13]。臨床中大部分COPD患者合并肺動脈高壓時,肺動脈壓力大多已有輕至中等程度升高,個別為嚴重升高,臨床上表現(xiàn)為無明顯的氣流受限,但合并有嚴重的低氧血癥、低二氧化碳血癥和肺一氧化碳彌散量降低[14]。這與COPD病理進展不同，COPD主要是氣流受限所致的肺泡低通氣，COPD合并肺動脈高壓在此基礎(chǔ)上存在通氣-灌注失調(diào)，使肺泡低通氣合并低氧?；颊叨啾憩F(xiàn)為右心力衰竭體征，常見發(fā)紺、肺靜脈充盈及怒張，肺動脈瓣區(qū)第二心音亢進，病情加重的時候可出現(xiàn)腹水、雙下肢水腫。

2.2實驗室檢查

2.2.1心電圖 電軸右偏；Ⅰ導聯(lián)出現(xiàn)s波；Ⅰ導聯(lián)R波<2 mm，V1導聯(lián)S波≤2 mm，V1導聯(lián)R/S>1，QRS電軸>110°。心電圖在疾病的早期即可發(fā)現(xiàn)病情，在已經(jīng)確診的COPD合并肺動脈高壓患者的病情評估及預后有重要意義。

2.2.2影像學檢查 胸部X線：主肺動脈及肺門動脈擴張，伴外周血管稀疏。常規(guī)X線檢查可見肺動脈高壓患者的主肺動脈和左肺動脈直徑增寬[15]。胸部CT：肺動脈擴張是肺動脈高壓的影像學重要征象，CT可了解COPD等慢性肺疾病的具體進展情況。有研究表明，通過用高分辨率CT對COPD患者肺、主動脈測量，發(fā)現(xiàn)以主肺動脈與降主動脈的比值為指標判斷肺動脈高壓或與主肺動脈直徑相結(jié)合判斷更為確切[16]。

2.2.3超聲心電圖 作為篩選肺動脈高壓的最佳無創(chuàng)檢查方法，在不合并肺動脈瓣狹窄及流出道梗阻的情況下，肺動脈的收縮壓等于右心室收縮壓。主要通過測量收縮期右心室與右心房的壓力差來估測右心室收縮壓。但由于檢查者的差異及患者的配合度不同，其測量值較右心導管測量值精確度低[17]。

2.2.4右心導管檢查 右心導管檢查是評價右心功能和測量肺動脈壓的金標準,能精確測量右心房、右心室和肺動脈的壓力,目前認為,如果臨床上需要應用特異性的肺動脈高壓的治療藥物,所有COPD合并肺動脈高壓的患者都應該進行右心導管檢查。其缺點是有創(chuàng)傷性,臨床患者多不易接受。

2.2.5肺功能檢測 由于COPD患者存在阻塞性的通氣功能障礙，而肺動脈高壓的病理生理基礎(chǔ)是通氣-血流比例失常，肺功能檢查對輕度的肺動脈壓力增高的患者并無特異性；多表現(xiàn)為通氣功能、換氣功能障礙。

2.2.6心臟磁共振成像 由于超聲心動圖評價右心室功能時存在一定的技術(shù)缺陷，右心室的測定是依賴幾何假設學，并且測量結(jié)果受檢測者經(jīng)驗、檢查部位的影響而存在一定的誤差[18]。心臟磁共振成像測定心腔內(nèi)容積和血流且不受心臟運動的影響,測量右心室射血分數(shù)和容積較為準確，可較精確地評估右心功能，監(jiān)測病變進展情況，為患者預后提供幫助。但臨床上缺乏肺動脈高壓相關(guān)磁共振成像研究。

2.2.76 min步行試驗 該試驗已成為臨床醫(yī)師客觀評價慢性心力衰竭患者心功能的重要指標。主要適用于：①病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者的心功能評價；②慢性肺部疾病患者肺功能的評價；③心肌缺血患者的運動耐量評價。由于6 min步行試驗簡便、易操作，安全、可重復性強，已成為臨床評估患者心功能的評估及預后的重要實驗。

結(jié)合患者病史，患者出現(xiàn)與病程不符的嚴重的活動后呼吸困難時，要考慮出現(xiàn)肺動脈高壓可能，可行上述檢查確診COPD合并肺動脈高壓。

3 治 療

3.1原發(fā)病的治療 針對病因治療：予以戒煙、呼吸肌的鍛煉，抗生素及氣管擴張劑等常規(guī)治療。COPD患者14～15 h/d的氧療能阻止或延緩COPD患者肺動脈高壓的發(fā)展,并可改善運動耐力。接受長期氧療(>15 h/d)患者的平均肺動脈壓可以維持穩(wěn)定[19]

3.2肺動脈高壓的治療

3.2.1吸入性一氧化氮 一氧化氮是選擇性肺血管擴張劑,吸入一氧化氮可以選擇性舒張肺循環(huán)血管，對體循環(huán)血管舒張并不明顯，這與一氧化氮入血后與血紅蛋白親和力較高有關(guān)。但高濃度吸入一氧化氮治療可能會出現(xiàn)一些并發(fā)癥，如急性一氧化氮中毒會出現(xiàn)肺水腫、吸入劑量過大抑制心肌功能使血壓下降等。國內(nèi)一氧化氮的吸入治療在兒科治療原發(fā)性肺動脈高壓應用較為成熟。但是，對COPD合并肺動脈高壓患者應用一氧化氮的吸入治療研究則較少，這與一氧化氮吸入可抑制肺循環(huán)對缺氧的縮血管反應，使通氣/血流比值失調(diào)更為加重，影響氧合，從而加重缺氧。臨床上COPD合并肺動脈高壓吸入一氧化氮治療有待研究。

3.2.2前列環(huán)素類藥物 前列環(huán)素類藥物是目前較為推廣的治療肺動脈高壓的藥物。前列環(huán)素通過與前列環(huán)素受體結(jié)合產(chǎn)生腺苷酸環(huán)化酶，增加細胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸，發(fā)揮舒血管作用及抑制血小板的聚集作用。在缺氧狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞受損后前列環(huán)素生成減少，臨床選用前列環(huán)素類似物替代治療。依前列醇是第一個在歐洲上市用于治療肺動脈高壓的前列素類藥物，對各類肺動脈高壓均有明顯療效[20]。國內(nèi)目前多應用伊洛前列素(萬他維)霧化吸入，其化學性穩(wěn)定，由于COPD合并肺動脈高壓患者多合并各種基礎(chǔ)疾病，急性肺血管擴張試驗不良反應增多，多采用經(jīng)驗治療，建議一次吸入量10～20 μg。該藥物吸入直接作用于肺血管，起效快，半衰期短，故每日可吸入6～8次。長期應用該藥可降低肺動脈壓力，降低肺動脈阻力，對合并嚴重心功能不全的患者，可提高運動耐量，提高生存質(zhì)量[21]。

3.2.3內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素1是目前已知的最強的縮血管物質(zhì)。內(nèi)皮素的收縮血管作用主要依靠內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體完成。內(nèi)皮素受體A主要分布于心血管平滑肌細胞，激動時介導血管收縮和平滑肌細胞的增生。內(nèi)皮素受體B主要分布于血管內(nèi)皮細胞，激動時引起血管收縮。內(nèi)皮素受體拮抗劑與內(nèi)皮素受體結(jié)合阻斷內(nèi)皮素作用。目前臨床應用的有雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)和選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑(塞塔生坦)，多個研究中心及臨床試驗均證實內(nèi)皮素受體拮抗劑可降低肺動脈壓，改善肺動脈高壓患者的臨床癥狀，推遲臨床惡化時間[22]。

3.2.45型磷酸二酯酶抑制劑 5型磷酸二酯酶在肺組織內(nèi)含量豐富，磷酸二酯酶抑制劑通過抑制第二信使環(huán)腺苷酸的代謝，使血管平滑肌舒張。目前國外上市的此類藥物是西地那非。國外推薦實用劑量為20 mg，每日3次；國內(nèi)目前多應用伐地那非，經(jīng)驗用藥為5 mg，每日1次；西地那非與前列腺素藥物聯(lián)合應用能持續(xù)的擴張肺動脈，并減少其他擴血管藥物的應用，除擴血管功能外，西地那非還可預防和逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓導致的右心室重構(gòu)[23]。

3.2.5他汀類藥物 有試驗表明普伐他汀能降低肺動脈收縮壓,改善呼吸困難指數(shù)評分,延長運動時間,其機制可能是抑制內(nèi)皮素1的合成。此外,他汀類藥物有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,并可減少COPD急性加重,延緩肺功能下降[24]。另外，還有血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣離子拮抗劑等傳統(tǒng)降低肺動脈壓力的藥物治療，但臨床研究發(fā)現(xiàn)對長期治療并無明顯獲益[25]。

雖然肺動脈病變的程度和范圍對肺動脈高壓有重要意義，但在高壓力負荷下的右心室功能決定了患者病情的嚴重程度和生存情況[26]。2009年歐洲呼吸學會和歐洲心臟病學會聯(lián)合頒布的肺動脈高壓診治指南明確指出:COPD或間質(zhì)性肺病相關(guān)的肺動脈高壓目前暫無特異性治療方法,長期氧療能部分延緩COPD患者肺動脈高壓的進展,但氧療并不能使肺動脈壓降至正常范圍，且已經(jīng)發(fā)生改變的肺血管無法恢復[27]。

4 結(jié) 語

COPD所致的肺動脈高壓與患者長期慢性缺氧造成的缺氧性肺血管收縮反應有關(guān),其機制尚不完全清楚,可能與慢性缺氧減弱細胞膜對氧的感受,降低平滑肌的收縮性,肺動脈高壓形成過程中神經(jīng)體液因素的介導作用減弱,調(diào)節(jié)作用加強，以及離子通道等有關(guān)。近年來對COPD合并肺動脈高壓的治療，從發(fā)病機制及藥物研發(fā)方面都有較大進步，但由于基礎(chǔ)疾病的復雜以及肺動脈血管因缺氧、炎癥等因素造成的重構(gòu)不可逆，故單一的藥物治療并不能從根本上阻止COPD并發(fā)肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展。所以在COPD合并肺動脈高壓的臨床治療中仍需進一步研究。

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