楊 靜(綜述)，董晨明(審校)

(蘭州大學第二醫(yī)院重癥醫(yī)學一科，蘭州 730030)

重癥監(jiān)測治療病房(Intensive care unit,ICU)中感染是導致患者不良預(yù)后和死亡的主要原因，常見的嚴重感染包括菌血癥、呼吸機相關(guān)性肺炎、膿毒癥、創(chuàng)傷后顱內(nèi)感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)等，這些疾病最終可導致多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，引起患者死亡。因此，迅速準確地診斷疾病類型、判斷病情程度、評估患者預(yù)后、指導臨床治療顯得尤為重要。白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細胞介素1、白細胞介素6等是目前應(yīng)用較多的炎性指標，但這些指標特異性較差，運用仍不滿意。近年來，可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase plasminogen activator receptor,suPAR)作為一種新型的炎性反應(yīng)標志物引起了極大的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，在各種感染性疾病中，其表達水平會明顯升高，具有一定的診斷價值；另外，suPAR可作為一種獨立風險因子，預(yù)測ICU重癥患者的不良預(yù)后；同時也是ICU患者疾病嚴重程度的標志[1-2]。

1 suPAR

suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinase plasminogen activator receptor,uPAR)的可溶形式。uPAR是一個單鏈膜糖蛋白，以糖基化磷酯酰肌醇(glycosylation phosphatidyl inositol,GPI)錨定形式結(jié)合在細胞膜表面，最早是從人類白血病細胞株U937中純化出來的。生理條件下uPAR在單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞和活化T細胞上表達，在細胞的黏附、遷移和滲出中起重要作用。在多種病理狀態(tài)下(如腫瘤、炎癥等)，細胞表面的uPAR表達增高，磷脂酶或蛋白酶的水解作用使得uPAR從細胞表面脫落，釋放入外周循環(huán)，成為可溶性uPAR，即suPAR，后者在血清、血漿、尿液、腦脊液、胸腔積液、腹水等體液中活性水平顯著升高[3-4]。檢測uPAR和suPAR水平可以從一個側(cè)面反映細胞分子水平的病理變化，uPAR因存在于細胞表面，取材受到一定限制，而suPAR取材和檢測更為簡便，通過監(jiān)測血清(漿)suPAR水平的改變來研究各種疾病過程已成為一個重要方向[5]。但是到目前為止，suPAR在炎性反應(yīng)過程中的具體作用機制仍不明確，在血清中的正常值范圍值也仍未確定。

2 suPAR在ICU感染性疾病中的研究

2.1suPAR在菌血癥中的研究 菌血癥在ICU中極為常見，近年來，由于抗生素和激素的廣泛應(yīng)用及有創(chuàng)診療技術(shù)的開展，血流感染發(fā)病率逐年升高，使得菌血癥發(fā)病率進一步升高，病死率也隨之增加，同時也增加了患者的住院時間和醫(yī)療費用。早期識別和診斷菌血癥、及時給予針對性的治療措施、減少多重耐藥菌的滋生有助于改善其預(yù)后。目前血培養(yǎng)是菌血癥診斷的金標準，但是其培養(yǎng)周期較長，一次培養(yǎng)至少需要24～48 h，且假陰性率高，在早期診斷中的價值仍不滿意，培養(yǎng)結(jié)果回報前不能夠指導使用有效抗生素，因此快速簡便的診斷方法成為研究熱點[6]。

近幾年的研究中，血清suPAR水平被認為與菌血癥的嚴重程度及病死率密切相關(guān)。Huttunen等[7]對132例金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌及大腸埃希菌感染引起的菌血癥進行分析，結(jié)果顯示在第1～4日，非存活者suPAR水平最大值(15.8 μg/L)明顯高于存活者(7.3 μg/L)，其截斷值取11.0 μg/L時，預(yù)測病死率的靈敏度和特異度分別為83%和76%，受試者工作特征曲線下面積在病死率的預(yù)測值為0.84(P<0.001)，對資料進行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高水平的suPAR是病死率的獨立危險因素。

另外，suPAR在菌血癥的早期診斷中也有一定的價值。Hoenigl等[8]對革蘭陽性菌感染菌血癥、革蘭陰性菌感染菌血癥及無菌血癥患者血清suPAR水平進行了比較，中位數(shù)分別為8.11、9.62、5.65 μg/L，并同時檢測了降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白細胞介素6的血清水平，結(jié)果顯示suPAR水平在菌血癥患者中顯著升高，其診斷的預(yù)測性在革蘭陰性菌血癥(大腸埃希菌)中較高，而降鈣素原和白細胞介素6在革蘭陽性菌血癥(金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌)中的診斷預(yù)測性較高，說明suPAR與降鈣素原、白細胞介素6聯(lián)合檢測可提高診斷的預(yù)測性，并且能夠有效地區(qū)分菌血癥的種類，指導早期用藥。

2.2suPAR在膿毒癥及SIRS中的研究 SIRS是指機體失控的自我持續(xù)放大和自我破壞的炎性反應(yīng)，可由感染和非感染因素引起，而膿毒癥是指由感染引起的SIRS，是引起ICU患者發(fā)病率和高病死率主要的原因，研究顯示，嚴重膿毒癥患者病死率波動在35%～50%[9-10]。因此，如何快速而準確地診斷SIRS及膿血癥，及時正確地進行治療，在臨床上顯得尤為重要。降鈣素原和C反應(yīng)蛋白是目前應(yīng)用較廣泛的診斷指標，suPAR是新近發(fā)現(xiàn)的感染性疾病的潛在生物標志物[11]，Yilmaz等[12]對這三個指標在SIRS診斷和預(yù)后中的作用進行了比較，結(jié)果顯示，降鈣素原和C反應(yīng)蛋白在SIRS的診斷中是有價值的，但在鑒別診斷中的作用不夠充分，兩者都不能作為患者預(yù)后的標志物，而suPAR在鑒別診斷中價值更高，具有高敏感性和特異性，并可預(yù)測病死率。一項納入1914例膿毒癥患者的前瞻性研究對suPAR及急性生理學及慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)的預(yù)測價值進行分析，樣本中膿毒癥和嚴重膿毒癥/膿毒癥休克患者分別占62.2%(1191/1914)和37.8%(723/1914)，研究結(jié)果顯示，當預(yù)測病死率的特異度為70%時，APACHE Ⅱ評分≥17，suPAR水平≥12 μg/L，建立Cox線性Logistic模型，對數(shù)據(jù)進行回歸分析，結(jié)果顯示suPAR≥12 μg/L、APACHE Ⅱ≥17可作為膿毒癥不良預(yù)后的獨立因素，兩個截斷值聯(lián)合可建立膿毒癥預(yù)后預(yù)測的可靠方法[13]。Koch等[1]研究發(fā)現(xiàn)，ICU中膿毒癥患者血清suPAR水平顯著高于非膿毒癥患者，其入院第3日血清水平是ICU患者長期病死率的有力的獨立預(yù)測因子。到目前為止，suPAR在膿毒癥診斷中的作用仍沒有確定，其診斷價值并不優(yōu)于其他指標(如降鈣素原和C反應(yīng)蛋白)，但其水平在膿毒癥預(yù)后中的獨立預(yù)測價值是明確的，高水平的suPAR預(yù)示著需要加強監(jiān)護與治療[14]。

2.3suPAR在呼吸機相關(guān)性肺炎中的研究 機械通氣是ICU中改善呼吸衰竭、挽救患者生命的主要手段之一，接受機械通氣的患者呼吸機相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)發(fā)生率為8%～28%，病死率波動在24%～76%之間。VAP是ICU患者發(fā)生膿毒癥的主要原因之一，肺部感染與急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生關(guān)系密切，常常會引起膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展，進而導致患者多器官功能衰竭甚至死亡[15]。Savva等[16]的研究結(jié)果顯示，VAP合并膿毒癥患者中，suPAR可用以評估疾病的嚴重程度。該研究納入了180例VAP合并膿毒癥患者，根據(jù)病情嚴重程度分為膿毒癥組(47例)、嚴重膿毒癥組(49例)、膿毒癥休克組(84例)；并納入了50例機械通氣合并SIRS患者及10例健康自愿者作為對照。在28 d后的隨訪中，VAP患者130例存活，50例死亡。suPAR和降鈣素原水平在非存活者中均顯著升高，在存活者中suPAR水平逐漸升高，而降鈣素原水平在第3日即開始下降，這說明降鈣素原水平與患者自身狀態(tài)有關(guān)。取suPAR、降鈣素原、APACHE Ⅱ評分截斷值分別為10.5、0.53、19 μg/L，三者區(qū)別膿毒癥休克和嚴重膿毒癥的靈敏度均>80%，陽性預(yù)測值分別為77.6%、72.1%、73.3%，說明在病情程度的判斷中，suPAR的準確性最高。另外，suPAR水平在嚴重膿毒癥患者中高于膿毒癥患者，而降鈣素原水平在兩者之間無差別。在死亡的預(yù)測中，三者截斷值分別取12.9、0.92、21 μg/L，靈敏度均>80%，陽性預(yù)測值分別為76.1%、73.2%、76.9%，經(jīng)分析，只有suPAR水平和APACHE Ⅱ評分可作為不良預(yù)后的獨立指標。推測在VAP合并膿毒癥患者中，suPAR是判斷膿毒癥嚴重程度的可靠指標，在該類患者的不良預(yù)后中，suPAR也是一個有力的獨立預(yù)測指標。

2.4suPAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的研究 uPAR通過加強細胞表面尿激酶蛋白水解，促進炎性細胞的侵襲，其可溶形式suPAR釋放增加，使細胞受體活化，促進趨化作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染過程中，suPAR能破壞血腦屏障，增加血腦屏障的滲透性，促進病原微生物、大分子物質(zhì)和趨化活性細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯[17]。Garcia-Monco等[17]研究表明，在癌性腦膜炎、細菌和病毒感染患者腦脊液及血清中，suPAR水平升高，而在卒中和脫髓鞘疾病患者中降低，血清suPAR水平與腦脊液suPAR水平呈正相關(guān)。另一項研究比較了化膿性腦膜炎、淋巴細胞性腦膜炎及正常無腦膜炎患者腦脊液中suPAR水平，其中位數(shù)分別為2.41、1.10、0.64 μg/L，化膿性腦膜炎患者腦脊液suPAR水平與淋巴細胞性腦膜炎患者相比顯著升高，在化膿性腦膜炎患者中，死亡者腦脊液suPAR水平(中位數(shù)為4.9 μg/L)顯著高于存活者(中位數(shù)為2.1 μg/L)，說明腦脊液中suPAR水平是化膿性腦膜炎致命預(yù)后的重要預(yù)測指標[18]。在缺血缺氧所致的腦損傷患者中，suPAR水平也顯著升高，但研究表明，suPAR可能在此過程中起保護作用，通過激活低密度脂蛋白受體及細胞外信號調(diào)節(jié)酶絲裂原活化蛋白激酶，suPAR可阻止缺血缺氧引起的高碳酸血癥及低血壓所致的腦血管擴張損害[19]。

2.5其他 在ICU中，由燒傷或損害性氣體所致的吸入性肺損傷也比較常見。Backes等[20]的研究納入26例機械通氣患者，包括11例燒傷所致吸入性肺損傷患者(燒傷組)和15例無燒傷無肺炎患者(無燒傷組)，分別檢測循環(huán)中和支氣管肺泡灌洗液中suPAR水平，結(jié)果顯示循環(huán)suPAR水平在兩組患者中無明顯差異，而肺suPAR水平在燒傷組中顯著升高，并且與感染性標志物白細胞介素6呈正相關(guān)，在吸入性肺損傷的診斷中，肺suPAR水平受試者工作特征曲線下面積為0.84，而循環(huán)suPAR水平受試者工作特征曲線下面積為0.61，說明肺suPAR水平在燒傷患者中有診斷價值。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，在兩組患者中，肺suPAR水平與機械通氣時間及ICU總住院時間不相關(guān)，在燒傷組中，循環(huán)suPAR水平>9.5 μg/L時，患者機械通氣時間及ICU總住院時間明顯延長，說明循環(huán)suPAR水平可預(yù)測燒傷患者的不良預(yù)后。

另外，在ICU機械通氣患者中，suPAR可預(yù)測膿毒癥、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征、腎替代治療及90 d病死率，高濃度suPAR提示急性腎衰竭和高病死率[21]。

3 展 望

目前，suPAR在感染性疾病過程中的具體作用機制尚不明確，suPAR有可能在感染中發(fā)揮直接趨化作用或其他前免疫功能，導致持久的炎癥和組織損傷，在未來的臨床研究和動物試驗中，可考慮suPAR不僅僅是一種炎癥表現(xiàn)，而且是感染性疾病潛在的治療靶點。suPAR作為一種新型炎癥標志物，在感染性疾病病情嚴重程度及不良預(yù)后評價中的價值是毋庸置疑的，雖然其在感染性疾病的診斷方面作用有限，但是，當suPAR與其他炎性標志物聯(lián)合檢測時，可提高診斷的準確性?？傊?，suPAR在ICU感染性疾病的診斷、病情評估、預(yù)后評價及治療效果判斷中有極大的應(yīng)用前景。

[1] Koch A,Voigt S,Kruschinski C,etal.Circulating soluble urokinase plasminogen activator receptor is stably elevated during the first week of treatment in the intensive care unit and predicts mortality in critically ill patients[J].Crit Care,2011,15(1):R63.

[2] Uusitalo-Sepp?l? R,Huttunen R,Tarkka M,etal.Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor in patients with suspected infection in the emergency room:a prospective cohort study[J].J Intern Med,2012,272(3):247-256.

[3] Thuno M,Macho B,Eugen-Olsen J.suPAR:the molecular crystal ball[J].Dis Markers,2009,27(3):157-172.

[4] Chavakis T,Kanse SM,Yutzy B,etal.Vitronectin concentrates proteolytic activity on the cell surface and extracellular matrix by trapping soluble urokinase receptor-urokinase complexes[J].Blood,1998,91(7):2305-2312.

[5] 孫穎,王翠蘭,劉持善,等.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者腦脊液中suPAR、sICAM-1的變化及意義[J].中國臨床神經(jīng)科學,2007,15(4):387-391.

[6] 王凱飛,沈定霞,劉朝軍,等.血清降鈣素原定量檢測與血培養(yǎng)結(jié)果的比較[J].中華檢驗醫(yī)學雜志,2012,35(3):243-246.

[7] Huttunen R,Syrj?nen J,Vuento R,etal.Plasma level of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor as a predictor of disease severity and case fatality in patients with bacteraemia:a prospective cohort study[J].J Intern Med,2011,270(1):32-40.

[8] Hoenigl M,Raggam RB,Wagner J,etal.Diagnostic accuracy of soluble urokinase plasminogen activator receptor(suPAR) for prediction of bacteremia inpatients with systemic inflammatory response syndrome[J].Clin Biochem,2013,46(3):225-229.

[9] Alberti C,Brun-Buisson C,Goodman SV,etal.Influence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill infected patients[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,168(1):77-84.

[10] Dellinger RP,Carlet JM,Masur H,etal.Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med,2004,32(3):858-873.

[11] Kofoed K,Andersen O,Kronborg G,etal.Use of plasma C-reactive protein,procalcitonin,neutrophils,macrophage migration inhibitory factor,soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose infections:a prospective study[J].Crit Care,2007,11(2):R38.

[12] Yilmaz G,K?ksal I,Karahan SC,etal.The diagnostic and prognostic significance of soluble urokinase plasminogen activator receptor in systemic inflammatory response syndrome[J].Clin Biochem,2011,44(14/15):1227-1230.

[13] Giamarellos-Bourboulis EJ,Norrby-Teglund A,Mylona V.Risk assessment in sepsis:a new prognostication rule by APACHE Ⅱ score and serum soluble urokinase plasminogen activator receptor[J].Crit Care,2012,16(4):R149.

[14] Donadello K,Scolletta S,Covajes C,etal.SuPAR as a prognostic biomarker in sepsis[J].BMC Med,2012,10(1):2.

[15] Chastre J,Fagon JY.Ventilator-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med,2002,165(7):867-903.

[16] Savva A,Raftogiannis M,Baziaka F,etal.Soluble urokinase plasminogen activator receptor(suPAR) for assessment of disease severity in ventilator-associated pneumonia and sepsis[J].J Infect,2011,63(5):344-350.

[17] Garcia-Monco JC,Coleman JL,Benach JL.Soluble urokinase receptor(uPAR,CD 87) is present in serum and cerebrospinal fluid in patients with neurologicdiseases[J].J Neuroimmunol,2002,129(1/2):216-23.

[18] Ostergaard C,Benfield T,Lundgren JD,etal.Soluble urokinase receptor is elevated in cerebrospinal fluid from patients with purulent meningitis and isassociated with fatal outcome[J].Scand J Infect Dis,2004,36(1):14-19.

[19] Armstead WM,Cines DB,Bdeir K,etal.uPA impairs cerebrovasodilation after hypoxia/ischemia through LRP and ERK MAPK[J].Brain Res,2008,1231:121-131.

[20] Backes Y,van der Sluijs KF,Tuip de Boer AM,etal.Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor levels in patients with burn injuries and inhalation trauma requiring mechanical ventilation:an observational cohort study[J].Crit Care,2011,15(6):R270.

[21] Jalkanen V,Yang R,Linko R,etal.SuPAR and PAI-1 in critically ill,mechanically ventilated patients[J].Intensive Care Med,2013,39(3):489-496.