李智慧(綜述)，楊長(zhǎng)春，韓 盈※(審校)

(1.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院南樓一科，北京 100039； 2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng)453003)

脂聯(lián)素是一種重要的內(nèi)源性脂肪細(xì)胞因子,其主要作用于胰島B細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及免疫細(xì)胞等靶細(xì)胞,發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮及心肌等多種作用。在眾多脂肪細(xì)胞因子中，脂聯(lián)素被認(rèn)為是體內(nèi)最重要的保護(hù)性脂肪因子，在動(dòng)脈硬化、代謝綜合征、血管內(nèi)皮損傷等疾病的患者中脂聯(lián)素水平降低。脂聯(lián)素通過(guò)多重途徑上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthetase,eNOS)活性，催化一氧化氮(nitric oxide,NO)生成,發(fā)揮修復(fù)血管內(nèi)皮的功能。

1 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用

1.1脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)與受體 脂聯(lián)素也被稱為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和膠原結(jié)合蛋白28,是1995年在小鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞系的分化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一種特異性血漿蛋白[1]。脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量為30×103,其C端為一球形結(jié)構(gòu)域,隨后是具有重復(fù)膠原蛋白信號(hào)序列的N端結(jié)構(gòu)域,屬于C1q球狀結(jié)構(gòu)域蛋白家族[2]。目前報(bào)道的脂聯(lián)素主要有三種形式，即：脂聯(lián)素三聚體、低分子質(zhì)量的六聚體形式以及高分子質(zhì)量的多聚體形式，高分子質(zhì)量多聚體為含有12～18個(gè)單體分子的多聚體[3]，是脂聯(lián)素最主要的活性成分。脂聯(lián)素在血循環(huán)中大量存在，約占血漿總蛋白的0.01%，在人體血液中的濃度為5～30 mg/L[4]。目前研究認(rèn)為，脂聯(lián)素主要通過(guò)其受體發(fā)揮生物學(xué)功能,包括特異性脂聯(lián)素受體1、2和T-鈣黏素等。其中脂聯(lián)素受體1、2具有7次跨膜結(jié)構(gòu)，但跨膜順序與G蛋白偶聯(lián)受體不同。脂聯(lián)素受體1在全身各組織均可表達(dá)，以骨骼肌、心肌細(xì)胞為主，而脂聯(lián)素受體2則主要在肝臟中表達(dá)。T-鈣黏素表達(dá)于血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞中，而骨骼肌中的表達(dá)則極少[5]。由于T-鈣黏素缺乏胞內(nèi)段，所以可能需要CD91等重要轉(zhuǎn)導(dǎo)分子介導(dǎo)脂聯(lián)素的生物學(xué)功能。脂聯(lián)素的特殊結(jié)構(gòu)是生物學(xué)作用的基礎(chǔ)。

1.2脂聯(lián)素的生物學(xué)作用 脂聯(lián)素主要通過(guò)腺苷一磷酸活化的蛋白激酶、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomtivated receptor,PPAR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Rab5信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨骼肌、肝臟、脂肪細(xì)胞的糖代謝，促進(jìn)脂質(zhì)向脂肪細(xì)胞聚積，增加胰島素敏感性，保護(hù)血管內(nèi)皮、阻止動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活后可增強(qiáng)生成ATP的分解代謝通路[6]，促進(jìn)脂肪酸代謝，并降低循環(huán)中三酰甘油和非酯化脂肪酸的水平。另外，脂聯(lián)素使動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞的AMPK活性增強(qiáng)，減少血管外膜炎性因子的分泌，抑制外膜成纖維細(xì)胞增生及其向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終減少動(dòng)脈粥樣斑塊面積并穩(wěn)定斑塊[7]。脂聯(lián)素還可通過(guò)AMPK通路促進(jìn)eNOS第1179位絲氨酸殘基和第633位蘇氨酸殘基磷酸化而使之活化[8]，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成，保護(hù)血管內(nèi)皮以及促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)。

目前研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素還可以通過(guò)Rab5途徑來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[9]，表明脂聯(lián)素可以通過(guò)Rab5特異性地調(diào)節(jié)p38絲裂原激活蛋白激酶的活化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4的轉(zhuǎn)位，從而調(diào)節(jié)糖代謝。脂聯(lián)素可能通過(guò)其受體結(jié)合激活p38絲裂原激活蛋白激酶，活化PPAR后改善胰島素抵抗、發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等生物學(xué)作用。因此，脂聯(lián)素在心血管病、肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病、血管內(nèi)皮修復(fù)中具有重要的意義，并有可能作為一種潛在的新型藥物治療2型糖尿病。目前脂聯(lián)素與血管內(nèi)皮修復(fù)的關(guān)系的研究較少，但脂聯(lián)素與血管內(nèi)皮功能的修復(fù)密切相關(guān)。

2 血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮是一層連續(xù)覆蓋于整個(gè)血管腔表面的扁平細(xì)胞，起屏障作用，將血管內(nèi)外分開(kāi)，使血流在血管中順利通過(guò)，保持血流的正常狀態(tài)，并且可以促使水及分子之間的交換[10]。血管內(nèi)皮還是重要的內(nèi)分泌器官和效應(yīng)器官，干預(yù)多種與血管有關(guān)的生理和病理生理過(guò)程。在正常和應(yīng)激狀態(tài)下，血管內(nèi)皮作出調(diào)節(jié)性反應(yīng)以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡。高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸血癥、炎癥、志賀菌等感染，以及其他多種心血管疾病及其危險(xiǎn)因素均可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷，而血管內(nèi)皮損傷則又導(dǎo)致中膜平滑肌細(xì)胞增殖、功能狀態(tài)紊亂，加速血小板聚集及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，加重心血管疾病。所以，預(yù)防心血管疾病要從修復(fù)血管內(nèi)皮功能著手。目前研究顯示，血管內(nèi)皮修復(fù)主要取決于成熟內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移能力以及循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPC)歸巢至內(nèi)皮受損裸露部位和再內(nèi)皮化的能力[11]。脂聯(lián)素與血管內(nèi)皮修復(fù)的關(guān)系既有促進(jìn)成熟內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和阻止EPC損傷，還有促進(jìn)NO的產(chǎn)生及抗氧化等。

3 脂聯(lián)素與內(nèi)皮功能修復(fù)

研究揭示了脂聯(lián)素的心血管保護(hù)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在活體外還是活體內(nèi)，脂聯(lián)素均能有效刺激血管的新生，通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、抑制血管內(nèi)膜平滑肌增殖及泡沫細(xì)胞形成等途徑來(lái)促進(jìn)受損的血管內(nèi)皮功能的修復(fù)[12]。Kobayashi等[13]研究提出，高分子質(zhì)量形式的脂聯(lián)素可以抑制部分內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，維持內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，保護(hù)血管內(nèi)皮。Koshimura等[14]研究顯示,糖尿病腎病患者脂聯(lián)素水平顯著升高。高脂聯(lián)素水平可能是對(duì)早期血管內(nèi)皮功能障礙的一種保護(hù)機(jī)制[15]。研究表明，激素沖擊治療損傷血管內(nèi)皮功能的同時(shí)可以增加血漿脂聯(lián)素的水平，脂聯(lián)素水平的升高也可能反過(guò)來(lái)修復(fù)IgA腎病的血管內(nèi)皮功能損傷[16]。有研究證實(shí)，脂聯(lián)素能與血管內(nèi)皮細(xì)胞的膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ特異性結(jié)合，免疫組織學(xué)研究證明，在損傷的血管內(nèi)皮及內(nèi)皮間隙有脂聯(lián)素聚集，而損傷周?chē)暾膬?nèi)皮及內(nèi)皮間隙中卻未見(jiàn)脂聯(lián)素，由此證明脂聯(lián)素參與血管內(nèi)皮損傷修復(fù)[17]。脂聯(lián)素主要通過(guò)以下幾個(gè)方面修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮。

3.1促進(jìn)NO的產(chǎn)生 血管內(nèi)皮細(xì)胞的一個(gè)主要功能就是產(chǎn)生NO。NOS主要有結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase，iNOS)兩種形式，iNOS產(chǎn)生損傷血管內(nèi)皮的NO，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的eNOS產(chǎn)生保護(hù)血管內(nèi)皮的NO[18]，由此可以說(shuō)明NO對(duì)血管內(nèi)皮具有雙向調(diào)節(jié)作用。eNOS持續(xù)少量產(chǎn)生的NO能使血管平滑肌變得松弛，血管舒張，降低血管阻力及血壓，抑制血小板聚集，具有阻止血管內(nèi)皮損傷的作用；在病理狀態(tài)下，iNOS的表達(dá)增大，產(chǎn)生大量的NO及超氧化物質(zhì)，過(guò)多的NO與超氧化物結(jié)合形成了過(guò)氧亞硝基陰離子(ONOO-)[19]，ONOO-具有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性，損傷血管內(nèi)皮。脂聯(lián)素對(duì)血管系統(tǒng)的有益作用就是可以促進(jìn)eNOS的產(chǎn)生和減輕內(nèi)皮細(xì)胞修飾型低密度脂蛋白對(duì)eNOS的抑制作用[20]，使eNOS水平增加，阻止血管內(nèi)皮的損傷，修復(fù)血管內(nèi)皮功能。

3.2抗氧化作用 研究表明，活性氧可以與生物膜中的主要成分多價(jià)不飽和脂肪酸作用，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，損傷細(xì)胞膜。同時(shí)活性氧還可以改變NO的化學(xué)結(jié)構(gòu)，降低NO的活性，同時(shí)也改變eNOS的催化活性，使其不能合成NO而合成過(guò)氧化物，過(guò)氧化物具有加強(qiáng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的效應(yīng)，對(duì)細(xì)胞膜有明顯的損傷作用。目前有相關(guān)研究提出，影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的因素包括活性氧的作用時(shí)間及強(qiáng)度[21]。脂聯(lián)素具有反應(yīng)性抗氧化損傷的能力，可以抑制活性氧的產(chǎn)生，增加NO的合成，提高NO的活性，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。另外，有研究提出脂聯(lián)素對(duì)體外超氧陰離子自由基和羥自由基具有明顯的清除作用[22]，而且還可能誘導(dǎo)某種保護(hù)基因的表達(dá)，增強(qiáng)線粒體的功能，修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮功能。此外，體外研究還表明,脂聯(lián)素能夠通過(guò)誘導(dǎo)超氧化物歧化酶2的表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化損傷[23]。脂聯(lián)素的抗氧化能力對(duì)血管內(nèi)皮損傷后的修復(fù)起著重大作用。

3.3抑制炎性反應(yīng) 血管損傷引起的炎性反應(yīng)對(duì)EPC功能有很大影響，C反應(yīng)蛋白不僅直接影響EPC存活、分化、凋亡，還能影響EPC eNOS mRNA表達(dá)，降低分泌NO水平[24]。NO水平的降低導(dǎo)致對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用減弱，EPC功能受損使血管內(nèi)皮細(xì)胞不能得到及時(shí)補(bǔ)充來(lái)修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮，因此血管損傷引起的炎性反應(yīng)嚴(yán)重影響血管內(nèi)皮功能。脂聯(lián)素通過(guò)抑制環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A介導(dǎo)核因子κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制血管炎性反應(yīng)，降低C反應(yīng)蛋白，保護(hù)EPC的功能，使血管內(nèi)皮細(xì)胞及時(shí)更新補(bǔ)充修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮。另外，脂聯(lián)素的過(guò)表達(dá)可降低巨噬細(xì)胞向脂肪組織浸潤(rùn)，并抑制脂肪細(xì)胞及間質(zhì)血管細(xì)胞釋放一系列的促炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等)，阻止血管內(nèi)皮損傷,促進(jìn)血管內(nèi)皮的修復(fù)。

3.4抑制動(dòng)脈硬化的早期改變 動(dòng)脈硬化的早期改變是血管內(nèi)皮損傷，因此阻止動(dòng)脈硬化的早期改變?cè)谝欢ǔ潭壬峡梢匝泳徰軆?nèi)皮損傷。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素減少脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的累積，通過(guò)增加巨噬細(xì)胞膽固醇外流防止動(dòng)脈硬化。亦有研究證實(shí)，低脂聯(lián)素水平是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加和肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能減弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可影響動(dòng)脈硬化早期的發(fā)病機(jī)制[25]。并且，脂聯(lián)素可以抑制巨噬細(xì)胞的吞噬活性，阻止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，還可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增殖分化，從而通過(guò)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變而直接發(fā)揮血管內(nèi)皮功能修復(fù)作用。

3.5脂聯(lián)素激活PPARγ PPARγ是一種細(xì)胞核受體，是配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子PPARs的一種亞型[26]。PPARγ主要在脂肪組織、腸細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中表達(dá)，同時(shí)在骨骼肌和內(nèi)皮組織也有表達(dá)，調(diào)節(jié)糖、脂代謝，脂肪細(xì)胞分化，泡沫細(xì)胞形成，炎性反應(yīng)等[27]。PPARγ抑制活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)iNOS、白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α在轉(zhuǎn)錄水平抑制炎性因子的活性，還可以與脂聯(lián)素受體1結(jié)合激活PPARγ，提高NO的利用度，從而抑制血管內(nèi)皮損傷。

3.6其他影響脂聯(lián)素與血管內(nèi)皮的因素 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過(guò)NO機(jī)制，改善1型和2型糖尿病患者的內(nèi)皮功能，體內(nèi)研究顯示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑降低血管收縮劑內(nèi)皮素1的水平，并且使血管組織中eNOS基因表達(dá)增加，同時(shí)喹那普利治療的患者脂聯(lián)素基因表達(dá)也增加[28]。提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑升高脂聯(lián)素水平和改善內(nèi)皮功能。另外，他汀類(lèi)、咖啡因、噻唑烷二酮類(lèi)、抗氧化劑、鈣離子拮抗劑等均可以起到修復(fù)血管內(nèi)皮損傷的作用。

4 小 結(jié)

脂聯(lián)素是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)，隨著對(duì)脂聯(lián)素的研究不斷深入，與其相關(guān)的疾病如代謝綜合征、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等逐漸被認(rèn)識(shí)，為以后臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)及廣闊的發(fā)展空間。通過(guò)研究其在血管內(nèi)皮功能修復(fù)方面的生物學(xué)作用，進(jìn)一步闡明了脂聯(lián)素在修復(fù)血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制，對(duì)進(jìn)早期預(yù)防血管內(nèi)皮損傷，早期干預(yù)動(dòng)脈硬化，保護(hù)心血管具有重要意義。

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