陳子浩，唐翔宇，杜田明，武繼民

軟骨修復相關細胞因子的作用及其研究進展

陳子浩，唐翔宇，杜田明，武繼民

介紹了關節(jié)軟骨損傷缺損疾病，對比分析了幾種主要的關節(jié)軟骨修復的手術治療方法，對如何提高關節(jié)軟骨修復能力進行了分析研究，提出了組織工程在軟骨缺損修復方面的重要性。介紹了軟骨修復相關的生長因子，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGFs）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGFs），并對各生長因子在軟骨損傷修復中起的作用及研究進展做一綜述。

軟骨；細胞因子；修復

0 引言

關節(jié)軟骨是覆蓋在關節(jié)面上的結締組織，是關節(jié)的重要組成部分，具有減震、減緩沖擊力及減少摩擦的作用。由于軟骨缺少血管，因此軟骨損傷并不能像普通細胞一樣修復，再加上干細胞和生長因子的缺少，關節(jié)軟骨一旦損傷經常是無法復原?，F今關節(jié)軟骨的主要治療方法是手術治療和組織工程技術。手術治療最常見的包括關節(jié)鏡清創(chuàng)術[1]、骨髓刺激治療[2]和軟骨及軟骨細胞移植[3]，但都存在一定的缺陷。關節(jié)鏡清創(chuàng)手術對早期關節(jié)炎療效顯著，但遠期療效較差；骨髓刺激治療雖能緩解軟骨損傷，但只能緩解，不能治愈；自體細胞移植最大的缺點是軟骨來源有限，難以實現大面積的軟骨缺損修復，且對供區(qū)軟骨造成難以修復的破壞，而異體軟骨細胞移植則會出現免疫排異等不良反應。

近年來，組織工程在軟骨缺損修復方面越來越受到研究者的關注，已成為軟骨損傷修復的熱點研究方向。組織工程軟骨包括種子細胞、生長因子和支架材料3大要素。生長因子作為其中的3大要素之一，可調節(jié)軟骨細胞基質的合成、增殖、分化、代謝以及軟骨形成[4]。本文對骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGFs）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGFs）在軟骨損傷修復中起的作用及相關機制做一綜述。

1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）

BMP是一族獨特的糖蛋白，廣泛存在于骨基質中。1965年，Urist首次發(fā)現BMP是骨形成的關鍵因子，1979年成功從兔骨中提取出BMP；BMP屬于轉化生長因子β超家族成員，具有誘導未分化的間充質細胞分化形成軟骨和新生骨的能力[5]。目前，BMP家族包含20多種蛋白。BMP在骨組織中的作用主要是調節(jié)骨發(fā)育和骨代謝，按其結構與功能，可分為6種[6]：BMP-2/-4類；BMP-5、BMP-6、BMP-7共屬骨生成蛋白-1（osteogenicprotein-1，OP-1）類；BMP-8屬OP-2類；生長/分化因子-5（growth/differentiation factor-5，GDF-5）或軟骨衍生形態(tài)發(fā)生蛋白-1（carti lage-derived morphogenetic protein-1，CDMP-1）類；GDF-6或CDMP-2類（包括BMP-13）；GDF-7類（包括BMP-12，屬GDF-5類成員）?，F已證實BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7和BMP-9具有強烈的成骨作用[7]，其中研究較多的有BMP-2和BMP-4。

1.1BMP-2

BMP-2是一組具有骨誘導活性且高度保守的功能蛋白，可分為天然BMP-2和重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（rhBMP-2）。天然BMP-2是一種堿性降解糖蛋白質，分子量為30×103Da；rhBMP-2是一種多聚糖蛋白，分子量為32×103Da。2種BMP-2蛋白的功能相似，但rhBMP-2在誘導成骨時間、成骨的量、血管和骨髓樣組織形成等方面明顯優(yōu)于天然BMP-2。BMP-2參與BMP-2/Smads/Msx2/Osterix信號通路和BMP-2/Smads/Runx2/Osterix信號通路，通過激活Smads信號，轉導和調節(jié)成骨基因轉錄而發(fā)揮其成骨作用；能誘導間充質細胞向軟骨細胞分化，使新生軟骨內的蛋白多糖和膠原纖維的含量更加趨近正常軟骨細胞合成的Ⅱ型膠原和蛋白多糖含量，長期維持體外培養(yǎng)的軟骨細胞表型。Tomohiro等[8]在兔膝關節(jié)軟骨造直徑5 mm的全層缺損，使用33%膠原水凝膠填充，期間不間斷供給BMP-2 1周，8周后，組織學分析顯示新生軟骨厚度接近正常軟骨，逆轉錄PCR（RT-PCR）顯示BMP-2促進了軟骨細胞分化。

1.2 BMP-4

BMP-4是一組分泌性、疏水性、酸性糖蛋白，相對分子量30 000 Da左右。已證實BMP-4有2種：一種在成熟胎盤組織中表達，前體蛋白由402個氨基酸構成；另一種在骨肉瘤中表達，前體蛋白由408個氨基酸構成。BMP-4信號轉導途徑是：BMP-4與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（BMPR-Ⅱ）結合，再與BMPR-Ⅰ（BMPR-ⅠA和BMPR-ⅠB）受體結合形成異四聚體[9]；BMPR-Ⅰ再與磷酸化胞質信號蛋白Smad1或Smad5形成第二信使MAD；信息經細胞內第二信使MAD的磷酸化，結合Smad4蛋白形成復合物轉入細胞核內激活DNA的結合活性，表達基因使BMP產生效應[9-10]。

BMP-4是一個關鍵的成骨細胞因子，其能誘導間充質干細胞分化成軟骨細胞，并促進軟骨細胞的成熟。Jiang等[11]使用10 ng/mL的BMP-4和BMP-7培養(yǎng)兔間充質干細胞和關節(jié)軟骨細胞，體外RTPCR檢測colⅡ、蛋白聚糖、Sox9以及成纖維生長因子受體基因。同時，體外于兔關節(jié)軟骨造缺損，檢測BMP-4支架組修復情況；結果顯示，接種有BMP-4組的間充質干細胞分化成的關節(jié)軟骨更透明?；蛩綑z測發(fā)現，相對于BMP-7，BMP-4能誘導更高水平的蛋白多糖和FGF受體基因表達，體內軟骨缺損修復也發(fā)現BMP-4修復表面相對于其他組更完整，說明BMP-4是很好的軟骨修復誘導劑。

2 轉化生長因子-β（TGF-β）

TGF-β是由Robert在1983年對大鼠成纖維細胞的研究中發(fā)現的一種能因其細胞產生表型轉化的多肽。它是一些只用一個單一的二硫鍵連接在一起具有相關關聯(lián)結構的同源或異源有效的生長因子[12]。TGF-β廣泛存在于正常和新生組織中，在骨組織和血小板中含量最為豐富?，F已發(fā)現一些明確的亞型，其中TGF-βⅠ、TGF-βⅡ、TGF-βⅢ存在于哺乳動物中。研究表明，不同發(fā)育階段，TGF-β表達情況不同，胚胎發(fā)育階段，3種亞型都表達，而正常成人組織主要表達TGF-βⅠ，基本不表達另外2種亞型[13]。

TGF-β信號傳導主要通過Smad蛋白家族來實現。Smad是胞內信號傳遞通路中的胞漿遞質，能調節(jié)細胞生長、分化，其在細胞核內作為轉錄因子激活TGF-β基因的表達。TGF-β現共有3個不用的受體，分別為TGF-β受體、TGF-βⅠ受體、TGF-βⅡ受體。TGF-β信號通路通過這幾個受體完成：TGF-β與TGF-βⅡ受體結合形成復合物，復合物與TGF-βⅠ受體結合激活相應的激酶；激活的TGF-βⅠ受體與Smad（TR-Smad）形成異源二聚體，在Smad4的調節(jié)下將細胞外信號轉入細胞核來編碼特異的基因。該信號通路被Smad6和Smad7所抑制。

2.1 TGF-βⅠ

TGF-βⅠ是目前軟骨損傷修復的首選生長因子。研究表明[14]，TGF-βⅠ可通過2種途徑促進軟骨修復：（1）誘導干細胞分化為軟骨；（2）促進軟骨特異性基質（如Ⅱ型膠原、蛋白多糖等）的合成。此外，TGF-βⅠ還可促進軟骨細胞的合成，并降低白細胞介質-1（interleukin-1，IL-1）等多種因子的代謝活性[15]。而IL-1是與軟骨損傷相關的細胞因子，因此抑制IL-1的活性就能抑制軟骨損傷。

TGF-βⅠ與其他生長因子的聯(lián)合應用是現今研究重點。研究較多的是TGF-βⅠ與FGF-2的聯(lián)合使用。研究表明，TGF-βⅠ與FGF-2聯(lián)合能促進軟骨的形成，同時也能縮短未成熟軟骨的成型時間[16]。Khan IM等[17]體外培養(yǎng)未成熟的牛軟骨組織，用TGF-βⅠ與FGF-2作為生長因子，并以之為變量，結果表明生長因子的有無和劑量能影響軟骨組織的組織剛度、膠原交聯(lián)度、膠原纖維蛋白結構和細胞外基質分化程度。

2.2 TGF-βⅡ

TGF-βⅡ又被稱為軟骨因子B，在軟骨發(fā)育中起促進細胞外基質如膠原、透明質酸酶和蛋白聚糖的合成。研究表明，TGF-βⅡ能促進脂肪干細胞分化為軟骨細胞[18]，而TGF-βⅡ與BMP-7聯(lián)合應用能促進間充質干細胞分化為軟骨細胞。Kim H J等[19]將間充質干細胞分為6組：無生長因子組、5 ng/mL TGF-βⅡ組、5 ng/mL TGF-βⅡ+100 ng/mL BMP-2+100 ng/mLBMP-6+100 ng/mL BMP-7組、5 ng/mL TGF-βⅡ+ 100 ng/mL BMP-2組、5 ng/mL TGF-βⅡ+100 ng/mL BMP-6組、5 ng/mL TGF-β2+100 ng/mL BMP-7組，結果顯示TGF-βⅡ和BMP-7組中間充質干細胞分化最好。

近幾年，TGF-βⅡ除了骨軟骨、關節(jié)炎[18，20]方面的研究外，其在散播腫瘤細胞[21]、膠質瘤[22]、眼睛相關疾病[23]中也有一定的進展，并有望成為散播腫瘤細胞的新靶點。

2.3 TGF-βⅢ

TGF-βⅢ主要以間充質起源的細胞為主，其活性結構是一個由4對鏈內二硫鍵和一堆鏈間二硫鍵連接兩分子單體形成的二聚體結構。其在骨軟骨發(fā)育修復中起吸引成骨細胞并刺激其增生、誘導骨膠原（Ⅱ型膠原）和糖蛋白合成、增加骨骼機械強度的作用[24]。Sang Y等[25]檢測了在TGF-βⅢ誘導下間充質干細胞向軟骨分化過程中基因的變化發(fā)現，KIAA0101、NEDD4和TINF2在軟骨分化中起重要作用，這些基因位于細胞周期和胞內信號通路上。

在TGF-βⅢ誘導軟骨形成中，低瓊脂糖濃度會得到更好的效果[26]，同時，高劑量TGF-βⅢ能加快軟骨形成[27]。隨著組織工程發(fā)展，對TGF-βⅢ體外軟骨修復研究越來越多。除了像體外構建支架負載TGF-βⅢ[28]外，鄭東等[29]將編碼TGF-βⅢ的基因轉染到種子細胞MSCs中，通過細胞生長分化過程中表達TGF-βⅢ誘導細胞分化，動物實驗證實能實現大面積的軟骨缺損修復。

3 胰島素樣生長因子（IGFs）

1953年，Salmon研究發(fā)現IGF家族由IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ組成，兩者具有相似的結構和體外活性。體內IGF參與許多組織中細胞增殖、分化、凋亡過程，其在正常和患病組織中也有應用。IGF通過IGF體系來發(fā)揮作用。IGF體系由2種IGF（IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ）、2種IGF受體（IGF-IR、IGF-IIR）、胰島素受體（IR）、IGF結合蛋白家族（IGF-BP）和IGF-BP降解酶組成[30]。ZHANGLi-hai等[31]研制出1個包含23個參數的人工軟骨模型用來模擬IGF體系，通過檢測IGF信號變化發(fā)現IGF半衰期的調節(jié)和胞外基質IGF-BP蛋白酶濃度是調節(jié)軟骨中IGF-IR復合物結構的關鍵因素，同時，IGF-Ⅱ產物的細胞調節(jié)水平、IGF-IIR濃度和IGFIIR的酶解速率都能有效地調節(jié)IGF的信號水平。

軟骨修復方面，IGF-Ⅰ相對于IGF-Ⅱ有更好的促進作用。體外研究發(fā)現，IGF-Ⅰ除了能刺激軟骨細胞合成Ⅱ型膠原和蛋白多糖外，還能促進軟骨細胞增殖和形成集落[32]，而IGF-Ⅱ與生長發(fā)育、胚胎器官包括骨骼的形成分化相關。體內實驗也發(fā)現，負載有IGF-Ⅰ的人工支架材料能有效地修復軟骨組織。半月板是膝、腕和頷樞紐關節(jié)中的一種新月形軟骨，作用是減少骨塊間摩擦，然而其在運動過程中很容易損傷，如何修復半月板成為現今一個難題。Puetzer J Z等[33]將牛半月板纖維軟骨細胞接種到硫酸鈣交聯(lián)的海藻酸內，將其注入到計算機模擬的模型中，制得的模型再在含IGF-Ⅰ和不含IGF-Ⅰ的環(huán)境中培養(yǎng)4周，期間監(jiān)測其組織學、免疫組化、生化以及機械性能，結果表明IGF-1能顯著地增強機械性能和生化特性，并且模型的表面區(qū)域跟體內半月板表面區(qū)域特性相似。生長板也是一種軟骨，位于長骨各端干骺端中的透明軟骨盤，其與人的骨生長息息相關。Sundararaj S K等[34]成功構建了一個負載IGF-Ⅰ的PLGA支架，將其植入新西蘭白兔脛骨近端生長板缺損中，結果顯示空支架組和無支架組無軟骨形成，而負載IGF-Ⅰ支架組有軟骨形成，缺點是軟骨結構比較混亂，這提示我們單生長因子支架不足以很好地修復軟骨缺損；同時，Pazin D E等[35]對半月板胞外基質中的蛋白分析顯示TGF-β和IGF-Ⅰ通路成員（IGF-Ⅰ，IGFBPⅡ，IGFBPⅢ，IGFBPⅤ）都有富集，并且相對于其他軟骨IGF-Ⅰ在半月板中更多。因此，最近的研究都將IGF-Ⅰ與其他生長因子連用，例如TGF-β1[36]、BMP-2[37]、Wnt信號通路分泌蛋白（WISP）[38]等，其中以TGF-β1居多。此外，高劑量的IGF更有利于軟骨缺陷的修復[39]。

4 成纖維細胞生長因子（FGFs）

FGF是由Gospodarowicz等[40]首先從牛腦中提取出的一種蛋白多肽，分子量為1.6～1.8×104Da。FGF有2種基本結構：堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和酸性成纖維細胞生長因子（aFGF），2種結構的生物學效應大致相同。研究表明，對于軟骨細胞，bFGF既是絲裂原又是形態(tài)因子。bFGF能直接刺激體外成軟骨細胞的增殖和分化，增加成軟骨細胞數量或誘導轉化為軟骨細胞。培養(yǎng)的軟骨細胞在bFGF的作用下才能保持其分化形態(tài)，生成Ⅱ型膠原和硫酸軟骨素蛋白聚糖[41]。

FGF家族有22個成員，包括18種成纖維細胞生長因子和4種FGF配體[42]。其中，與軟骨修復有關的是FGF-2、FGF-8、FGF-18、FGFR-1和FGFR-3等。FGF-2在關節(jié)軟骨細胞組織中，通過上調基質降解酶水平、抑制ECM累積以及蛋白多糖合成、聚集炎癥細胞等途徑來選擇性的激活FGFR-1進行分解代謝作用[43]。此外，FGF-2能加強骨髓間充質干細胞分化為軟骨的動力學性能，導致早期分化[44]。還有研究表明，除了細胞因子的相互作用外，FGF-2釋放動力學與軟骨形成也有關[45]。FGF-8在鼠和兔軟骨細胞中已被證實起調停分解代謝作用，但對于人軟骨細胞和組織尚未有明確的作用。FGF-18能激活FGFR3通路，從而影響人關節(jié)軟骨細胞的合成，誘導ECM形成、軟骨細胞分化和抑制細胞增殖。FGFR-1通路能促進軟骨分解，FGFR-3通路能促進軟骨的合成代謝[46]。研究表明，FGF與其他信號協(xié)同促進軟骨細胞的分化行為，如TGF-β、BMP、FGF和Wnt等，其中TGF-β和BMP尤其重要[47]。

5 表皮生長因子（EGF）

EGF是一個由53個氨基酸殘基組成的單多肽鏈，其內含有3個分子內二硫鍵，這些二硫鍵是EGF生物活性的基礎。EGF能使多種組織來源的上皮細胞進行有絲分裂，同時能刺激間充質細胞增殖分化。研究顯示，EGF受體在成骨、破骨和內皮細胞中都有表達。王振海等[48]使用EGF和IGF體外培養(yǎng)兔關節(jié)軟骨細胞，結果顯示EGF對細胞存活和增殖都有促進作用，并且EGF和IGF協(xié)同作用細胞效果最佳。然而，有趣的是，Nonaka K等[49]發(fā)現，EGF與BMP-4在軟骨分化過程中起拮抗作用，BMP-4起促進作用，而EGF起抑制作用，2個細胞因子的作用通過Smad1作用于軟骨。后續(xù)研究表明，EGF這種去分化作用是通過ERK、p38激酶信號途徑刺激COX-2和PGE-2表達，抑制Ⅱ型膠原和蛋白多糖合成實現[50]。

除了上述提到的生長因子外，還有血小板衍生生長因子（PDGF）、BMP-7、BMP-12、軟骨生長因子（CDGF）、甲狀旁腺素相關肽（PTHrp）、血管內皮生長因子（VEGF）等。

6 展望

關節(jié)軟骨修復是一個極其復雜的行為，由于軟骨內不含血管、神經纖維和淋巴管，因此其修復能力很有限。隨著組織工程的發(fā)展，國內外學者正致力于從不同水平深入分析不同生長因子對軟骨的影響。然而，隨著研究的進行，生長因子的弊端也顯現出來：（1）單個生長因子幾乎不可能使軟骨很好地修復，而多種生長因子作用的機理還有待深入研究；（2）植入體內后，生長因子可能同時干擾其他細胞、組織的分化代謝；（3）生長因子來源有限、價格昂貴、半衰期短，并且現今還沒有一個很好的控釋系統(tǒng)發(fā)展出來。展望未來，隨著組織工程、基因工程、材料技術等的發(fā)展，細胞因子研究將越來越深入，其缺點也將被彌補，這給軟骨修復體系或產品發(fā)展以及細胞因子的臨床應用帶來新希望。

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（收稿：2014-01-13 修回：2014-05-24）

Review of growth factors associated with cartilage repair

CHEN Zi-hao,TANG Xiang-yu,DU Tian-ming,WU Ji-min
(Institute of Medical Equipment,Academy of Military Medical Sciences,Tianjin 300161,China)

Articular cartilage damage and defects are common orthopedic diseases,owing to the limited self-repair capacity of articular cartilage.How to improve the ability to repair articular cartilage becomes a focus for researchers.In recent years,with in-depth study of growth factor,tissue engineering cartilage has made some progresses.Till now,researchers have found many growth factors associated with cartilage repair,such as BMP,IGFs,TGF-β,EGF and FGFs. Some growth factors and their functions in cartilage repairing are reviewed.[Chinese Medical Equipment Journal，2014，35（10）：103-107]

cartilage;growth factor;repair

R318；Q513

A

1003-8868（2014）10-0103-05

10.7687/J.ISSN1003-8868.2014.10.103

天津市應用基礎與前沿技術研究計劃重點項目（13JCZDJC33400）

陳子浩（1990—），男，研究方向為生物醫(yī)用材料，E-mail：zjdyzxczh1111@126.com。

300161天津，軍事醫(yī)學科學院衛(wèi)生裝備研究所（陳子浩，唐翔宇，杜田明，武繼民）

武繼民，E-mail：whujimin07@126.com