陳 莉，孫 歡(綜述)，艾文兵(審校)

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北 宜昌 443000)

轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一種多功能細(xì)胞因子，參與細(xì)胞的生長、存活、分化、遷移和免疫細(xì)胞的活化。在某些腫瘤中，TGF-β可以促進(jìn)腫瘤的增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫抑制，特別是其作為免疫抑制因子的作用，在膠質(zhì)瘤以及其他大量腫瘤中被廣泛地關(guān)注。有報(bào)道指出，膠質(zhì)瘤患者血清中TGF-β水平顯著地增高，且與膠質(zhì)瘤的級別和臨床預(yù)后密切相關(guān)[1-2]。這似乎預(yù)示著TGF-β在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

1 TGF-β及其介導(dǎo)的信號通路

TGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)[3]。脊椎動物 TGF-β超家族包括包括TGF-β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、激活素、抑制素等[4]。哺乳動物有三種TGF-β亞型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它們合成后以潛在的二聚體存在和潛在的TGF-β需通過蛋白酶處理才能成為活化形式。典型的TGF-β信號通路是指受體介導(dǎo)的Smad蛋白磷酸化，繼而激活胞內(nèi)不同的信號通路[5]。TGF-β有兩種受體：1型和2型絲氨酸/蘇氨酸受體(TβRⅠ和TβRⅡ)。TGF-β先與TβRⅡ結(jié)合形成受體復(fù)合物，同時(shí)激活TβRⅡ磷酸化激酶，TβRⅠ能夠分辨此復(fù)合物并與其相互結(jié)合，繼而又被TβRⅡ磷酸化激酶磷酸化而激活，活化的TβRⅠ磷酸化其下游重要的調(diào)控因子Smad2/3，Smad2/3蛋白結(jié)合形成復(fù)合體后與 Smad-4結(jié)合，最后進(jìn)入細(xì)胞核，在其他各種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的協(xié)同作用下調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄[6]。除了典型的TGF-β/Smad通路外，TGF-β還可以激活非典型的Smad信號通路，包括絲裂原激活蛋白激酶、TGF-β激活激酶1、Ras信號系統(tǒng)等。

2 TGF-β與腫瘤

在細(xì)胞水平，TGF-β參與細(xì)胞的生長、存活、分化、遷移和免疫細(xì)胞的活化[3]。TGF-β通過一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行這些功能，不同的配體受體結(jié)合激活下游廣泛的信號通路[5-6]。目前觀點(diǎn)認(rèn)為TGF-β既有腫瘤抑制功能也有腫瘤促進(jìn)功能。TGF-β被認(rèn)為有腫瘤抑制作用的原因是它是上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖的強(qiáng)效抑制劑。然而，一些腫瘤卻能逃脫TGF-β的抑制作用，如通過突變TGF-β通路中的某一部分。某些惡性腫瘤，在有選擇性地丟失TGF-β增殖抑制功能的同時(shí)，卻保留其他功能的完整性[3]。在這些腫瘤中，TGF-β可以促進(jìn)腫瘤增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫抑制。因此，TGF-β在腫瘤發(fā)生中具有雙重功能，但具體扮演哪種功能取決于腫瘤所在階段和類型[3]。這種腫瘤抑制到致瘤轉(zhuǎn)換也被稱為“TGF-β paradox”[7]。研究表明，Smad依賴的信號導(dǎo)致生長抑制和凋亡，而非經(jīng)典信號在許多進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性腫瘤中占優(yōu)勢[8]?？偟脕碚f，來自于腫瘤細(xì)胞(自分泌)和微環(huán)境(旁分泌)的TGF-β影響了腫瘤的生長和進(jìn)程。

3 TGF-β與惡性膠質(zhì)瘤

惡性膠質(zhì)瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的80%，基本上不可治愈，臨床病理由低級別到高級別組成，并且?guī)缀跛械牡图墑e膠質(zhì)瘤最終都會發(fā)展為高級別膠質(zhì)瘤，這些腫瘤進(jìn)展經(jīng)歷一系列階段，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞增殖信號活化、細(xì)胞周期失控、獲得侵襲表型、增強(qiáng)血管生成和進(jìn)一步克隆進(jìn)化[9]。在與膠質(zhì)瘤相關(guān)的多種信號通路中，TGF-β信號通路在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的上述行為中起著至關(guān)重要的作用。有報(bào)道指出，膠質(zhì)瘤患者血清中TGF-β水平顯著地增高，且與膠質(zhì)瘤的級別和預(yù)后相關(guān)[1-2]。Sasaki等[1]研究表明，惡性膠質(zhì)瘤培養(yǎng)上清中包含活化的和潛伏的TGF-β1和TGF-β2。Kjellman等[2]用免疫組織化學(xué)法分別對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤及膠質(zhì)增生組織中的TGF-β表達(dá)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β在這3種組織中的表達(dá)存在明顯差異，在膠質(zhì)增生組織表達(dá)低，而在星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的表達(dá)明顯升高，且隨腫瘤惡性程度的上升其表達(dá)水平也升高。而到目前為止，還沒有證據(jù)表明在膠質(zhì)瘤中TGF-β有抗腫瘤作用的可能。實(shí)際上，腦腫瘤中表達(dá)的TGF-β通過增強(qiáng)生長、遷移、侵襲、血管生成、免疫抑制和干細(xì)胞性能，從而有利于腫瘤生存。膠質(zhì)瘤中TGF-β來自膠質(zhì)瘤細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞[1,10]。自分泌的TGF-β在膠質(zhì)瘤細(xì)胞株和外科手術(shù)切除的膠質(zhì)瘤中都被發(fā)現(xiàn)。

4 TGF-β與膠質(zhì)瘤介導(dǎo)的免疫抑制

在膠質(zhì)瘤進(jìn)展的各個(gè)階段，抗腫瘤免疫應(yīng)答都被大大地削弱。膠質(zhì)瘤缺乏有效抗腫瘤應(yīng)答的原因是膠質(zhì)瘤細(xì)胞缺乏特異性的腫瘤抗原或腦組織中缺乏專職的抗原呈遞細(xì)胞[11]。TGF-β作為免疫抑制因子的作用在膠質(zhì)瘤以及其他大量腫瘤中被關(guān)注[11]。TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3在不同的膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)不同，但TGF-β2是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)上調(diào)最豐富的亞型，TGF-β2涉及膠質(zhì)瘤相關(guān)的免疫抑制，然而TGF-β1被證明是膠質(zhì)瘤運(yùn)動的刺激物[12-13]。

TGF-β對免疫系統(tǒng)所有細(xì)胞都發(fā)揮著抑制作用。TGF-β阻止了細(xì)胞毒性T細(xì)胞、CD4陽性細(xì)胞的分化和成熟，抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子的表達(dá)，并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性降低[14-15]。TGF-β也能通過下調(diào)腫瘤壞死因子α、過氧化氫和一氧化氮的生成抑制巨噬細(xì)胞的活化，同時(shí)增加免疫抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10的生成[16]。TGF-β減少了膠質(zhì)瘤患者自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表面自然殺傷細(xì)胞活化型受體的活化，導(dǎo)致它們對腫瘤細(xì)胞的殺傷力降低[17]。用小RNA技術(shù)干擾TGF-β1或者TGF-β2的表達(dá)能顯著地抑制LNT-229膠質(zhì)瘤細(xì)胞環(huán)境介導(dǎo)的免疫細(xì)胞表面自然殺傷細(xì)胞活化型受體的下調(diào)，并促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬和溶解[18]。TGF-β增強(qiáng)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在TGF-β調(diào)控的免疫抑制中起重要作用，盡管本身不分泌TGF-β[19]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過下調(diào)白細(xì)胞介素2的生成，抑制T細(xì)胞的活化、抑制干擾素γ等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減少T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。TGF-β還可以抑制抗原呈遞細(xì)胞的增殖及其功能，從而使機(jī)體免疫系統(tǒng)無法有效識別、殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，最新研究顯示，TGF-β還可以驅(qū)動免疫應(yīng)答中分化型(Ⅰ型)抗腫瘤免疫細(xì)胞突變成未分化型(Ⅱ型)細(xì)胞，這種突變發(fā)生在固有免疫系統(tǒng)(中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)以及T細(xì)胞中[20]。這些未分化型細(xì)胞會釋放更多的TGF-β和白細(xì)胞介素11到腫瘤微環(huán)境中，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[20]。

最新研究表明，關(guān)閉免疫細(xì)胞TGF-β信號通路可以顯著地增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[14,21,10,22]。在動物實(shí)驗(yàn)中，用特殊啟動子表達(dá)顯性失活的TβRⅡ，胸腺瘤和黑色素瘤將得到根治[14]。在T細(xì)功能弱化的轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠中，轉(zhuǎn)入顯性失活的TβRⅡ以封閉TGF-β信號的功能，T細(xì)胞將分化成熟并分泌干擾素γ和顆粒酶B，從而抑制腫瘤的生長[21]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，采用特異性TβRⅡ-shRNA耗竭TβRⅡ，將顯著地減弱巨噬細(xì)胞衍生的TGF-β功能，抑制腫瘤的生長和侵襲[10]。抑制TβRⅡ或TβRⅠ激酶活性將影響TGF-β下游蛋白(如Smad)的磷酸化水平從而抑制腫瘤的形成和侵襲[22]。這些都預(yù)示著TGF-β將成為一個(gè)極具潛力的抗腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。

5 展 望

高級別膠質(zhì)瘤特點(diǎn)是高度的治療抵抗和不可避免的局部或播散性復(fù)發(fā)。膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方法包括手術(shù)、放療和化療，但這些治療方法僅使惡性膠質(zhì)瘤的平均生存期達(dá)到1年左右。因此，需要開發(fā)新的有效的治療方法，以清除手術(shù)后殘余浸潤的腫瘤細(xì)胞，提高惡性膠質(zhì)瘤患者的生存率。TGF-β作為膠質(zhì)瘤中重要的免疫抑制因子，參與膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境的建立，導(dǎo)致了膠質(zhì)瘤的免疫逃逸。抑制TGF-β的功能，重建抗腫瘤免疫環(huán)境將成為治療膠質(zhì)瘤的一個(gè)重要策略。深入了解自然情況下的TGF-β信號通路，會發(fā)現(xiàn)抗TGF-β治療存在生理上的固有風(fēng)險(xiǎn)，它在抑制腫瘤的同時(shí)可能導(dǎo)致新的腫瘤發(fā)生。風(fēng)險(xiǎn)和優(yōu)勢必須仔細(xì)權(quán)衡，在人類腫瘤治療中，產(chǎn)生安全和有效的TGF-β靶向治療效果，還有待進(jìn)一步研究。

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