楊 斌(綜述)，任宏軒，伍治平(審校)

(昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院內(nèi)二科，昆明 650018)

肺癌一直居于惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的首位，是嚴重威脅人民健康和生命安全的疾病，隨著手術(shù)、化療、放療等治療手段的進步，肺癌患者的病死率有所下降，但仍然很高，其5年生存率只有15%，因此尋找新的治療方法是目前的迫切要求[1]。侵襲轉(zhuǎn)移是造成肺癌治療效果不佳的首要原因，研究肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子和細胞機制可以為肺癌的治療提供新的方向。自2001年被發(fā)現(xiàn)以來，對趨化因子CXC亞家族受體4(CXC subfamily receptor-4，CXCR4)領(lǐng)域的研究發(fā)展非?？?。CXCR4是腫瘤細胞穿透細胞外基質(zhì)、脫離原發(fā)部位、侵襲入腫瘤周圍組織的重要因子，并能促進造血干祖細胞的遷徙和歸巢[2]。CXCR4在正常肺組織中表達較低，但在肺癌中的表達較高[3]。目前研究顯示，CXCR4的表達是上皮細胞惡變的一個重要特征。趨化因子及其受體在腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中可能發(fā)揮著重要作用。

1 趨化因子及其受體的命名和分類

1986年人類首次發(fā)現(xiàn)了一種對中性粒細胞有趨化作用的小分子蛋白質(zhì)，并將這一類結(jié)構(gòu)相似、主要由白細胞分泌的細胞因子命名為趨化因子。CXCR4是一種包含7個跨膜區(qū)域，并且能夠與相對應的趨化因子相互作用的G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，其可導致靶細胞支架重構(gòu)，使之牢固黏附于血管內(nèi)皮細胞并發(fā)生定向轉(zhuǎn)移[4]。大多數(shù)趨化因子有4個特異性保守的半胱氨酸，靠近分子N端的前兩個半胱氨酸之間通常可以插入其他氨基酸殘基，借此可將趨化因子劃分為四類，其中插入1個氨基酸殘基的稱為CXC類即α趨化因子，不插入其他氨基酸殘基的稱為CC類，即β趨化因子，僅N端插入1個氨基酸殘基的稱為C類即γ趨化因子，插入3個其他氨基酸殘基的稱為CX3C類，即δ趨化因子[5]。趨化因子受體是一種細胞膜受體，與趨化因子特異性結(jié)合后產(chǎn)生磷酸化，啟動細胞信號轉(zhuǎn)導[6]。

2 基質(zhì)源因子1/CXCR4生物學軸的基本概念

基質(zhì)源因子1(stroma derived factor 1，SDF-1)又稱為CXCL12，是目前已知的CXCR4的唯一配體，屬于趨化因子家族中CXC一類，主要由基質(zhì)細胞、骨髓細胞分泌。趨化因子的表達具有持續(xù)性，參與紅細胞的生成、生長發(fā)育以及人類免疫缺陷病毒感染等多種生物學過程。人類的SDF-1基因位于第10號染色體的長臂上，有兩個異構(gòu)體α和β，它們基因編碼不同，但在功能和調(diào)節(jié)表達方面相似。最近發(fā)現(xiàn)了SDF-1的4個新亞型：SDF-1γ、SDF-1d、SDF-1e和SDF-1Φ。目前發(fā)現(xiàn)至少有20多種腫瘤細胞表達CXCR4，是腫瘤中表達最多的一種趨化因子受體，各種類型的腫瘤如上皮癌、間葉癌和造血系統(tǒng)來源的腫瘤，都能高表達CXCR4[7]。目前大部分學者認同SDF-1與 CXCR4相互作用的雙位點模型，即兩者的N端相互結(jié)合，導致兩者構(gòu)象發(fā)生變化，其中CXCR4的凹槽結(jié)合SDF-1的N端后引起跨膜螺旋區(qū)的構(gòu)象變化，引起細胞內(nèi)信號傳遞、活化，產(chǎn)生趨化運動即細胞向著趨化因子濃度較高的組織器官移動[8]。

3 SDF-1/CXCR4軸與肺癌

3.1SDF-1/CXCR4與肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移 肺癌遠處轉(zhuǎn)移和白細胞的遷徙有共同點，都是由趨化因子及受體介導的。腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移是一個復雜的、多程序但卻有序的過程，較易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的部位包括：腦、淋巴結(jié)、骨髓、肺和肝臟，分化程度越差往往越容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。目前發(fā)現(xiàn)上皮細胞高表達CXCR4，其是了解惡性程度及判斷預后的重要因子，并且已經(jīng)成為評價腫瘤惡性程度的一個參考指標[9]。肺癌的轉(zhuǎn)移并非是一個隨機的過程，而是有計劃有步驟的過程，CXCR4與SDF-1結(jié)合后啟動信號轉(zhuǎn)導途徑，導致肺癌細胞的黏附及侵襲能力增加，血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌量也相應增加，CXCR4 的表達與肺癌的分化水平、分期、病理分型無顯著關(guān)系，而與淋巴結(jié)是否發(fā)生區(qū)域轉(zhuǎn)移有關(guān)。SDF-1/CXCR4通過明確腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官及重塑腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，分泌肺癌轉(zhuǎn)移和侵襲所需的生長因子和轉(zhuǎn)導信號，介導肺癌細胞發(fā)生特定靶器官的浸潤和轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞要實現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移，必須穿過由細胞外基質(zhì)和基膜所構(gòu)成的屏障。分泌CXCR4的肺癌細胞在SDF-1的趨化作用下，可穿過基質(zhì)膠、內(nèi)皮細胞、骨髓間質(zhì)、成纖維細胞單細胞層進入靶器官。目前研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1通過與CXCR4/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)體系信號轉(zhuǎn)導通路結(jié)合，使肺癌細胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶，從而破壞阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的生理屏障，增加腫瘤細胞黏附、定植和跨越內(nèi)皮細胞的能力[10]。肺癌細胞往往高表達CXCR4，而某些器官卻高表達SDF-1，肺癌細胞通過兩者之間的特異性結(jié)合力達到特定器官，且SDF-1通過活化抗凋亡因子NF-κB，增加CXCR4的表達，逃避免疫細胞的殺滅，從而增加腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的機會，最終導致肺癌細胞向某一種特定的器官轉(zhuǎn)移[11]。雖然SDF-1/CXCR4軸介導的肺癌細胞特異性器官的轉(zhuǎn)移，但并不是唯一的作用因子，肺癌細胞的轉(zhuǎn)移是受多種趨化因子及其受體的作用，并且肺癌細胞所處的生長環(huán)境及內(nèi)在特性也起著重要的作用，所以肺癌細胞的轉(zhuǎn)移是一個多因素作用的結(jié)果[12]。

3.2SDF-1/CXCR4軸與肺癌新生血管的形成 新生血管的形成是肺癌生長和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，SDF-1/CXCR4軸參與介導肺癌新生血管的生成。SDF-1與CXCR4結(jié)合后可以使血管內(nèi)皮細胞的化學趨向性增強，進而促進血管內(nèi)皮細胞增殖擴展和出芽生長。在此過程中也介導一些蛋白溶解酶的生成，這些蛋白溶解酶有利于內(nèi)皮細胞形成向基質(zhì)外穿透。另外，SDF-1本身也可以趨化內(nèi)皮細胞祖細胞進入腫瘤組織中，使腫瘤本身形成新血管，從而形成轉(zhuǎn)移瘤[13]。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4基因缺失的小鼠血管發(fā)育有缺陷，通過阻斷CXCR4可以抑制小鼠體內(nèi)腫瘤新生血管的形成[14]。VEGF是調(diào)控新生血管生成的重要因子，具有促進血管內(nèi)皮細胞分裂進而促進血管新生的功能。Salcedo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以上調(diào)人內(nèi)皮細胞CXCR4的表達水平，同時SDF-1也可以誘導血管內(nèi)皮細胞表達VEGF。由此可見，SDF-1/CXCR4軸與VEGF可以通過協(xié)同作用促進腫瘤新生血管的生成。

4 CXCR4 在肺癌診治中的現(xiàn)狀

通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)，肺癌的轉(zhuǎn)移在某種程度上依賴SDF-1/CXCR4軸的作用，采用生物學策略治療腫瘤成為當前腫瘤研究的熱點，因此以SDF-1/CXCR4為靶點對肺癌進行靶向治療有巨大的研究價值。CXCR4小分子拮抗劑和RNA干擾劑是目前研究比較多的靶向治療方法。通常SDF-1/CXCR4在轉(zhuǎn)移能力較強的肺癌細胞中表達較高，小分子RNA干擾下調(diào)肺癌細胞CXCR4的表達后，可以明顯抑制其運動能力和黏附能力[16]。小分子RNA干擾技術(shù)不僅可以降低肺癌細胞在體內(nèi)外的趨化性轉(zhuǎn)移，亦可以降低腫瘤細胞的增殖速率，從而減少體內(nèi)原發(fā)腫瘤的形成[17]。Miyanishi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB拮抗劑通過下調(diào)CXCR4可以抑制腫瘤細胞的侵襲能力。目前CXCR4拮抗劑在人類惡性腫瘤中的臨床應用還很少，其具有潛在的毒副作用，可導致患者造血功能及免疫功能損傷；再者，耐藥性也是CXCR4實際應用過程中的一個比較棘手的問題。

5 小 結(jié)

目前對于惡性腫瘤的病因仍沒有確切的定論，靶向治療在肺癌治療中取得了前所未有的進步，目前已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療、放療、生物治療后腫瘤治療方面的又一革命性的突破。通過上述研究發(fā)現(xiàn)，如果能找到有效的SDF-1/CXCR4拮抗劑就可發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。隨著人們對SDF-1/CXCR4軸的進一步研究，其結(jié)構(gòu)和功能將進一步被闡明，越來越多的能調(diào)控CXCR4表達陽性的腫瘤的化合物將會被發(fā)現(xiàn)，為肺癌的靶向治療提供更廣闊的前景。

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