劉 欣(綜述)，肖廣輝(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院保健醫(yī)療部，天津 300052)

肝臟是人體的重要臟器，在蛋白合成，藥物、毒物代謝及免疫調(diào)節(jié)方面有著重要作用。由于缺乏特異性的實驗室檢查方法，重癥患者肝功能損傷仍然無明確的診斷標準，不同診斷標準存在著一定的差異，使得臨床醫(yī)師在依據(jù)肝臟生化檢查結(jié)果診斷肝損傷時更加困難。國際標準化比值(international normalized ratio，INR)及膽紅素為肝臟合成代謝功能異常的指標。肝毒性物質(zhì)包括可以導(dǎo)致肝損傷的藥物和其他非感染性物質(zhì)[1]。該文對重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)相關(guān)肝損傷和肝功能異常的檢查指標、原因、機制及臨床表現(xiàn)進行綜述，其中ICU相關(guān)肝損傷和肝功能異常的患者均為既往無肝病者，不包括慢性肝病、代謝性肝病、血管性肝病、自身免疫性肝病、妊娠相關(guān)性肝病或肝切除術(shù)后。

1 急性肝損傷

雖然目前肝損傷尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，但常規(guī)的生化檢查通常作為其評價的指標，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate amino-transferase,AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶，其中ALT、AST常作為肝細胞損傷的標志，ALP、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶則常作為膽汁淤積的標志。有報道稱，在ICU中有61%的患者存在上述指標的異常[2]。

1.1肝細胞損傷 肝細胞損傷包括可逆性損傷及細胞壞死，其特點為肝細胞內(nèi)酶(氨基轉(zhuǎn)移酶)的升高，包括ALT及AST，兩者均在肝竇狀細胞內(nèi)被清除，血漿中的AST及AST水平反映了肝細胞轉(zhuǎn)化和代謝的功能。肝損傷時，肝細胞的通透性增加，ALT及AST由胞質(zhì)內(nèi)釋放到血漿中，兩者升高的水平取決于肝細胞受損的程度及兩者的半衰期(ALT的半衰期為50 h，AST的半衰期為17 h)[3]。一般過程為肝細胞受損時，兩者迅速升高，但下降時緩慢。在ICU患者中，常見的致肝細胞損傷的原因為低氧、肝淤血、感染性休克以及藥物相關(guān)性肝損傷。

氨基轉(zhuǎn)移酶的急性升高在重癥患者中的意義還不明確。AST不僅在肝細胞損傷時升高，在其他一些組織受損時也有升高，例如骨骼肌、心、肺、腦、腎、胰腺等，特別是在重癥患者中，常常存在多臟器的損傷或灌注不足。相比之下，ALT則相對只在肝細胞內(nèi)存在，ALT正常時基本可以排除原發(fā)性肝損傷的可能，但只有酒精性肝損傷例外，其不伴有ALT的升高，甚至有可能降低，原因是酒精性肝損傷時，會造成吡哆醛-5′-磷酸酶的缺乏，而吡哆醛-5′-磷酸酶是ALT合成的必需酶。

1.2膽汁淤積 膽汁淤積的定義為由于膽汁合成、分泌、排出過程中出現(xiàn)異常，所致腸道內(nèi)膽汁的減少或缺失。血漿中的膽汁酸、結(jié)合膽紅素以及ALP、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶均為反映膽汁淤積的指標。其中ALP是一個非常敏感的指標，其存在于肝細胞及膽管細胞中，通常在肝內(nèi)或肝外膽管梗阻時升高，這是由于梗阻時膽汁酸濃度上升，刺激ALP合成，以致合成過多釋放入血。

2 肝功能異常

2.1膽紅素 血漿中膽紅素的濃度取決于其合成速度、與白蛋白結(jié)合程度、組織攝取及排泄速度，血漿中膽紅素水平的上升可能由產(chǎn)生過多(如溶血)、肝功能異常(清除減慢)、肝后性膽管阻塞(排泄減慢)等原因造成。膽紅素在肝細胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合以增加水溶性，從而可以更快地進入膽汁，所以結(jié)合膽紅素的升高可以提示肝酶功能正常，而排泄功能異常。在ICU患者中，引起高膽紅素血癥的主要原因為缺氧所致肝細胞損傷、膿毒血癥、藥物及腸外營養(yǎng)。最近報道中稱，ICU中有11%～32%的患者會出現(xiàn)高膽紅素血癥，并且與ICU患者發(fā)生感染的概率相關(guān)[4]；亦與患者的預(yù)后相關(guān)[5-7]。創(chuàng)傷患者同樣存在出現(xiàn)高膽紅素血癥的風(fēng)險，并且與年齡、受傷嚴重程度、休克、組織灌注有關(guān)。在上述患者中，肝功能異常的程度與住院期間的病死率有直接相關(guān)性[8]。血漿膽紅素是評價肝功能的比較真實的指標，因為除了肝功能異常，另外兩種致膽紅素升高的原因(溶血及膽管梗阻)癥狀明顯且比較容易診斷，所以許多臨床上應(yīng)用的臟器功能評價系統(tǒng)都納入了血漿膽紅素作為評價指標(如序貫衰竭評分系統(tǒng))。雖然膽紅素作為評價肝功能的指標比較可靠，但卻是一個晚期指標，在一些非肝臟特異性指標(如氨基轉(zhuǎn)移酶)已經(jīng)出現(xiàn)異常時，血漿膽紅素水平可能還正常。

2.2血漿白蛋白 肝臟是人體內(nèi)蛋白合成的主要場所，有些蛋白只在肝臟合成，如白蛋白、纖維蛋白原，測定其在血漿中的濃度有助于評價肝臟的合成功能，其中白蛋白是肝臟合成最多的蛋白，一個成人的肝臟每日合成白蛋白12～25 g，占肝臟合成蛋白量的50%。血漿白蛋白濃度與其合成、排出、消耗及血管外分布相關(guān)，所以，ICU患者血漿白蛋白降低可能有以下原因：失血、血管通透性增加致白蛋白外漏、營養(yǎng)不良、血液稀釋以及肝功能異常。另外，白蛋白在劇烈應(yīng)激時也會迅速下降。血漿白蛋白作為肝功能異常的評價指標，在重癥患者中并不具有特異性。

2.3INR INR反映了內(nèi)源性凝血途徑的活性，其包括Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子及纖維蛋白原，由于這些凝血因子的半衰期很短，所以在肝功能異常致其產(chǎn)生減少時，INR可以很快地反映出來。但是，還有些原因可以導(dǎo)致INR異常，如凝血因子合成原料缺乏(維生素K缺乏或藥物影響)、補液過多致血液稀釋、血管內(nèi)彌散性凝血或大出血致凝血因子消耗過多?？梢奍NR不是反映肝功能異常的一個特異性指標。

2.4清除功能 早在1960年，就有人應(yīng)用吲哚菁綠(Indocyanine Green，ICG-PDR)的清除率來評價肝臟的代謝率[9]。近來，有學(xué)者發(fā)明了非侵入性方法來床旁測定患者的ICG-PDR清除率，研究發(fā)現(xiàn)，在對于ICU患者預(yù)后判斷方面，其作用與許多復(fù)雜的評分系統(tǒng)相似，例如，APACHEⅡ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ)及SAPSⅡ(simplified acute physiology score Ⅱ)[10]。不僅如此，在感染性休克的患者中，應(yīng)用ICG-PDR清除率作為預(yù)后的評價指標(若清除時間>120 h或清除率<5%，則認為預(yù)后不良)，其靈敏度要高于傳統(tǒng)的生化指標(ALT、AST、膽紅素)[11]。通過傳統(tǒng)的生化指標，也許可以發(fā)現(xiàn)肝功能的異常，但是并不能提示其損傷的程度，所以這種床旁非侵入性的ICG-PDR清除率測定也許可以成為評價重癥患者肝功能的一個良好的指標。

3 ICU患者肝損傷的原因

重癥患者由于缺氧、毒素和炎性物質(zhì)堆積，致使肝臟分解、合成和(或)解毒作用受到影響，導(dǎo)致一系列癥狀，如凝血功能障礙、感染風(fēng)險增加、低血糖及急性腎衰竭，一些嚴重病例(如急性肝衰竭)甚至?xí)霈F(xiàn)肝性腦病，常見原因如下。

3.1缺氧性肝損傷 缺氧性肝損傷可以被定義為由于心血管功能受損所致的肝損傷，表現(xiàn)為相對基線10倍以上的氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，并且沒有其他明確的肝損傷原因。缺氧性肝損傷的特征是血清氨基轉(zhuǎn)移酶、INR急劇升高以及腎功能損傷。缺氧性肝損傷的原因主要是肝臟的供氧不足，這可能是由于血液中含氧量不足(低氧血癥缺氧)、血流量不足(缺血性缺氧)或缺乏載氧能力(貧血性缺氧)，其中缺血性缺氧可由于靜脈壓力增加導(dǎo)致，亦可以由于動脈壓下降引起，肝的小葉中心細胞特別容易缺氧，所以壞死多由此處開始。在ICU患者中，缺氧性肝損傷的發(fā)生率為1%～12%[12]。而其發(fā)生的主要原因是低血容量性或感染性休克、心功能衰竭及缺氧，其中感染性休克與住院期間的高病死率(可達80%以上)相關(guān)[13-14]。

3.2膿毒癥 肝臟在細菌感染后的炎性反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用，庫普弗細胞可以清除血液循環(huán)中的細菌、攝取內(nèi)毒素并通過釋放炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。膿毒癥時有許多因素可以導(dǎo)致肝功能不全的進展，其中最常見兩個原因為缺氧性肝損傷及膿毒癥相關(guān)性膽汁淤積。在感染性休克的初期，肝動脈灌注的減少可導(dǎo)致缺氧性肝損傷，由此導(dǎo)致肝細胞的直接損傷。此外，臨床研究表明，在膿毒癥時內(nèi)臟耗氧量增加，造成其所占心輸出量比例增加，影響了門脈系統(tǒng)的血流量，亦可造成肝臟的缺血缺氧性損傷[15]。另外，初期的損傷多由小葉中心開始，從而導(dǎo)致了這一區(qū)域的組織腫脹，也影響了血流量。

膿毒癥相關(guān)膽汁淤積及腸黏膜通透性增加，作為膿毒癥的并發(fā)癥，可導(dǎo)致腸腔內(nèi)毒素易位進入門靜脈系統(tǒng)，從而激活庫普弗細胞，分泌促炎性因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素1β、白細胞介素6及一氧化氮，此炎癥過程使得肝細胞及膽管細胞攝取膽汁酸增加，減少了膽汁分泌[16]。同時，缺氧所致微血栓形成可引起肝微血管損傷，使細胞功能進一步惡化，反過來又增強了膽汁淤積，所以在臨床上，對于存在膽汁淤積的膿毒癥患者一定要想到膿毒癥相關(guān)肝損傷的可能。然而，造成膿毒癥患者高膽紅素血癥原因很多，例如免疫性溶血、藥物引起的溶血、輸血反應(yīng)等，這使得膽紅素在評價膿毒癥患者肝功能時的價值受到了影響，而一些動態(tài)的方法(如ICG-PDR清除率)則可能更早、更準確地反映肝損傷[11,17]。

3.3藥物 因為肝臟是藥物代謝的主要場所，所以藥物可能對肝臟造成損傷，但是這種損傷是比較少見的(發(fā)生率為1/1萬～1/10萬)[18]。在重癥患者中，藥物產(chǎn)生肝毒性的風(fēng)險會增加，原因可能是重癥應(yīng)用的藥物種類多，而且多種藥物之間可能存在潛在的相互作用。此外，在原有其他原因引起的肝損傷時(如肝灌注障礙、膿毒癥及腸外營養(yǎng))，藥物的藥動學(xué)會發(fā)生改變，另外還有其他一些因素會影響藥物的代謝，包括年齡、性別、合并癥、遺傳因素等[19]。

藥物的直接毒性(劑量依賴性)和藥物特異質(zhì)反應(yīng)是引起其肝毒性的兩個主要機制。藥物的特異質(zhì)反應(yīng)主要包括過敏性及中毒性因素，其對肝臟的不良反應(yīng)與劑量無關(guān)，不可預(yù)測，不可人為重復(fù)。藥物直接毒性產(chǎn)生的可能原因如下：在代謝的第一階段，藥物經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)代謝后可能產(chǎn)生高活性的氧基團，甚至比原藥物的毒性還要大；而在第二階段，葡萄糖醛酸、硫酸及谷胱甘肽的消耗可導(dǎo)致肝細胞的壞死。在細胞學(xué)水平，藥物引起肝細胞損傷的機制包括：破壞細胞膜；抑制藥物代謝的細胞通路；導(dǎo)致細胞內(nèi)的肌動蛋白斷裂或轉(zhuǎn)運泵異常，致使膽汁淤積、黃疸；抑制線粒體的功能，造成高活性的氧基團、脂肪堆積，以致細胞死亡[20]。

在重癥患者中，通常通過常規(guī)的肝功能生化檢查來檢測藥物性肝細胞損傷，雖然目前尚無統(tǒng)一的標準，但由美國藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)提出的標準為：氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT、AST)超過正常上限5倍以上；ALP超過正常上限2倍以上；血漿膽紅素超過正常上限2.5倍以上，同時伴有ALT、AST及ALP的升高[21]。以上肝細胞損傷的檢測并不能完全反映嚴重的肝功能損傷，肝功能損傷是在肝細胞損傷的同時伴有合成功能的障礙，如血清白蛋白降低、乳酸增高、INR增高。嚴重的肝功能損傷表現(xiàn)為急性肝衰竭(合成功能障礙伴有肝性腦病)，雖然其發(fā)生率不高，但有致命的危險，急性肝衰竭在停藥后也許可以改善，但也有一部分患者需要進行肝移植[22]。臨床上主要有四類藥物會造成肝衰竭以致進行肝移植：對乙酰氨基酚、抗結(jié)核藥物、抗癲癇藥物及抗生素[23]。

3.4腸外營養(yǎng) 輕度肝損傷經(jīng)常發(fā)生于嬰兒及全腸外營養(yǎng)治療的成人。雖然目前尚無確切的證據(jù)，腸外營養(yǎng)相關(guān)的肝毒性可能與肝臟膽汁酸轉(zhuǎn)運異常以及參與細胞凋亡通路的基因表達的改變有關(guān)[24]。在一項針對3000多例危重患者的前瞻性研究中，Grau等[25]發(fā)現(xiàn)，接受全腸外營養(yǎng)的患者比接受腸內(nèi)營養(yǎng)的患者更容易發(fā)生急性肝損傷。

4 臨床啟示

針對ICU患者的肝損傷，最重要的是要早期診斷和查明病因。主要處理措施如下：辨明肝損傷的類型，包括肝細胞損傷、膽汁淤積和混合型；進行臨床生化檢查和肝臟超聲；維持足夠的組織灌注、水及電解質(zhì)平衡；在存在感染時，盡早開始抗生素治療；停止應(yīng)用肝毒性藥物。

也有研究對于ICU患者肝損傷的預(yù)防措施進行了評價。一項大型試驗對于ICU患者的胰島素強化治療進行了評價，Mesotten等[7]認為胰島素強化治療可以減少重癥患者的膽汁淤積。對于腸外營養(yǎng)引起重癥患者的肝損傷方面，也有學(xué)者提出，微量元素和宏量營養(yǎng)素應(yīng)該同時應(yīng)用，由于ω-6脂肪酸會誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，所以富含ω-3的脂肪乳應(yīng)該更廣泛地應(yīng)用于臨床，但效果還需要更多的臨床試驗進行驗證[26]。腸外營養(yǎng)的起始時間也很重要，在最近一項隨機研究中，對早期和晚期進行腸外營養(yǎng)的重癥患者進行了比較，晚期開始組患者的血清膽紅素水平升高更加明顯，但相對于早期開始組的患者恢復(fù)更快，且并發(fā)癥少[27]。在大多數(shù)情況下，除了停止使用可疑藥物并提供一般支持治療外，藥物引起的肝損傷并沒有特別有效的治療方法，但是也有一些原因引起的肝損傷可以應(yīng)用特定的方法治療，例如對乙酰氨基酚造成的肝損傷可以使用N-乙酰半胱氨酸治療，丙戊酸鈉誘發(fā)的肝損傷可以使用靜脈注射左旋肉堿治療[28-29]。

N-乙酰半胱氨酸在急性肝衰竭的治療中，應(yīng)用范圍越來越廣。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在非對乙酰氨基酚相關(guān)的肝損傷患者中，靜脈注射N-乙酰半胱氨酸可以減少感染性腦病的發(fā)生[30]。在急性肝衰竭患者中，INR的升高和(或)血小板計數(shù)下降不一定伴有出血的風(fēng)險，所以除非患者需要進行侵入性操作或有活動性出血，否則應(yīng)盡量避免應(yīng)用血小板、新鮮冰凍血漿等血制品，單獨應(yīng)用新鮮冰凍血漿并不能充分糾正凝血功能障礙，反而容易增加患者容量超負荷以及輸血相關(guān)性急性肺損傷的風(fēng)險[31]。

在今后的研究應(yīng)中，應(yīng)該把重點放在如何預(yù)防危重患者出現(xiàn)肝損傷的方面，近期有在體動物研究的結(jié)果顯示，一氧化氮在其中起著調(diào)節(jié)作用，阿片樣物質(zhì)可以通過誘導(dǎo)一氧化氮合酶的表達以及延遲一氧化氮合酶的失效來減少肝損傷[32-33]。然而，這些結(jié)果還需要更多的臨床研究來進一步證實。

5 小 結(jié)

獲得性肝損傷在重癥患者中發(fā)生率很高，并且影響預(yù)后，主要原因包括休克、膿毒癥、藥物和腸外營養(yǎng)。合成功能障礙會使得肝損傷變得復(fù)雜，并且導(dǎo)致全身并發(fā)癥及急性肝衰竭。盡管特異性不高，但是常規(guī)實驗室生化指標(如氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、INR、凝血因子Ⅴ)對于肝損傷的診斷是有幫助的，但對于肝功能的評價方面作用有限。新的動態(tài)檢測技術(shù)可能在未來對于急性肝損傷或肝功能障礙的診斷意義更大。目前，支持治療仍然是大多數(shù)患者的主要治療方法。

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