劉乃和，馮繼英，劉功儉，孫 申

（1.徐州醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，江蘇徐州221000；2.江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院麻醉科 222002；3.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科，上海200090）

瑞芬太尼（remifentanil）是一種超短效阿片μ受體激動藥，但術(shù)后易出現(xiàn)急性阿片耐受和痛覺過敏，臨床表現(xiàn)為急性、不易控制的劇烈疼痛，鎮(zhèn)痛時需增加阿片類藥物劑量[1-3]，并且一定程度上影響全身麻醉患者蘇醒質(zhì)量。研究表明，靜脈預(yù)注射氯胺酮（ketamine）或右美托咪定（dexmedetomidine）均可抑制術(shù)后瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏[4-5]。但氯胺酮和右美托咪定藥理作用不同，臨床上哪個在抑制瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的作用方面更有優(yōu)勢，目前尚無研究比較。本研究擬比較小劑量氯胺酮或右美托咪定預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏的效果，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)連云港市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，選擇2012年3月至2013年10月連云港市第一人民醫(yī)院擇期全身麻醉下經(jīng)腹全子宮切除術(shù)患者60例，年齡18～55歲，體質(zhì)量46～78kg，美國麻醉師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ級或Ⅱ級，無慢性疼痛病史，術(shù)前48h未使用過鎮(zhèn)痛藥，無藥物或酒精成癮，無精神疾病史，肝、腎、肺功能無異常?；颊呔鶎W(xué)會使用自控鎮(zhèn)痛電子泵（YX-3B／E，上海怡新醫(yī)療設(shè)備有限公司）及準確理解視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）法判斷疼痛程度。將患者分為3組（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組），每組20例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均無麻醉前用藥。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、心率（HR）、血壓（BP）、脈搏血氧飽和度（SPO2）、呼氣末CO2分壓（PETCO2）。麻醉誘導(dǎo)前30minⅠ組靜脈輸注生理鹽水10mL；Ⅱ組靜脈輸注氯胺酮0.5mg／kg（批號：130223，福建古田藥業(yè)有限公司）；Ⅲ組靜脈輸注右美托咪定0.5μg／mL（批號：11031034，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）。Ⅱ組和Ⅲ組均用生理鹽水稀釋到10mL，3組的輸注速度均為1 mL／min。30min后開始靶控輸注異丙酚和瑞芬太尼進行誘導(dǎo)（Injectomat TIVA Agilia輸液泵，德國Fresenius Kabi公司），異丙酚效應(yīng)室靶濃度設(shè)為5μg／mL，瑞芬太尼（批號：091115，湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司）效應(yīng)室靶濃度設(shè)為3ng／mL，待患者意識消失后靜脈注射順式阿曲庫銨0.2mg／kg，氣管插管后機械通氣，吸入O2∶空氣＝1∶1，潮氣量8～10mL／kg，呼吸頻率12次／min，維持PETCO235～45mm Hg。術(shù)中瑞芬太尼靶濃度不變，調(diào)節(jié)異丙酚靶濃度，維持血壓波動范圍不超過基礎(chǔ)值的20%。若收縮壓升高大于基礎(chǔ)值的20%或發(fā)生體動反應(yīng)，則以效應(yīng)室靶濃度0.5μg／mL遞增異丙酚，若5min內(nèi)收縮壓未回到目標范圍，異丙酚效應(yīng)室靶濃度再遞增0.5μg／mL。若收縮壓降低大于基礎(chǔ)值的20%或平均動脈壓低于60 mm Hg，則以效應(yīng)室靶濃度0.5μg／mL遞減異丙酚，必要時靜脈注射麻黃堿5mg。發(fā)生嚴重竇性心動過緩（HR＜45次／min）時靜脈注射阿托品0.5mg。術(shù)中酌情追加順式阿曲庫銨，每次5～10mg?？p皮結(jié)束停止輸注異丙酚和瑞芬太尼，當患者能抬頭5s、呼之睜眼、自主呼吸頻率大于12次／min時拔除氣管導(dǎo)管，送往麻醉恢復(fù)室（PACU）?；颊咴赑ACU內(nèi)由另一位麻醉醫(yī)生觀察，觀察時間為2h。

1.2.2 觀察指標 采用VAS法評價疼痛程度（無痛為0cm，劇痛為10cm），第1小時內(nèi)每15分鐘評分1次，第2小時內(nèi)每30分鐘評分1次。當VAS≥4分或患者要求鎮(zhèn)痛時，靜脈注射嗎啡1mg，5min后可重復(fù)，直至VAS＜4分。觀察2h后若患者的VAS＜4分，啟動自控鎮(zhèn)痛電子泵，送返病房。記錄麻醉蘇醒期的不良事件（煩躁、惡心嘔吐、頭暈、喉痙攣和呼吸抑制），從麻醉停藥到第一次出現(xiàn)VAS≥4分的間隔時間，PACU中注射嗎啡后VAS降到4分以下所需的時間，術(shù)后2h PACU中各觀察時間點疼痛評分以及靜脈嗎啡總用量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，行單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者PACU中疼痛相關(guān)指標比較 與Ⅰ組比較，Ⅱ組、Ⅲ組麻醉停藥后第一次出現(xiàn)VAS≥4分的間隔時間均延長，靜脈注射嗎啡后VAS降至4分以下所需時間均縮短，PACU中使用嗎啡總量均減少（P＜0.05）；Ⅱ組與Ⅲ組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者PACU中疼痛相關(guān)指標比較（n＝20，±s）

表1 3組患者PACU中疼痛相關(guān)指標比較（n＝20，±s）

a：P＜0.05，與Ⅰ組比較；b：P＜0.05，與Ⅱ組比較。

組別從麻醉停藥到出現(xiàn)VAS≥4分間隔時間（min）注射嗎啡后VAS降低至4分以下所需時間（min）PACU中靜脈嗎啡總用量（mg）Ⅰ組15.8±8.6 5.7±3.5 12.0±3.5Ⅱ組 25.4±9.4a 2.6±3.3a 4.0±2.4aⅢ組 26.5±7.6b 2.5±3.5b 4.0±3.8b

2.2 3組患者術(shù)后各觀察時間點疼痛評分比較 術(shù)后15min 3組的疼痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與Ⅰ組比較，術(shù)后30、45、60、90、120minⅡ組與Ⅲ組疼痛評分均降低（P＜0.05），Ⅱ組與Ⅲ組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組患者術(shù)后各觀察時間點疼痛評分比較（n＝20，±s，分）

表2 3組患者術(shù)后各觀察時間點疼痛評分比較（n＝20，±s，分）

a：P＜0.05，與Ⅰ組比較；d：P＜0.05，與Ⅱ組比較。

組別 術(shù)后15min術(shù)后120minⅠ組 2.2±1.7 5.8±2.2 4.5±1.5 3.5±2.1 3.2±1.9 2.5±術(shù)后30min術(shù)后45min術(shù)后60min術(shù)后90min 1.2Ⅱ組 2.3±1.6 3.1±2.3a2.8±1.3a2.2±2.5a2.2±1.3a1.5±0.8aⅢ組 2.1±1.4 2.9±2.7d 2.5±1.3d 2.3±2.2d 2.1±1.9d 1.4±0.7d

2.3 3組患者不良反應(yīng)比較 3組患者圍術(shù)期的不良反應(yīng)發(fā)生（煩躁、惡心嘔吐、頭暈、喉痙攣和呼吸抑制）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 3組患者不良反應(yīng)比較[n＝20，n（%）]

3 討 論

臨床工作中，瑞芬太尼與異丙酚聯(lián)合應(yīng)用于患者全身麻醉目前越來越普遍。瑞芬太尼由體內(nèi)非特異性酯酶代謝，消除半衰期3～5min，時量相關(guān)半衰期3～4min，無蓄積作用，故蘇醒迅速。但瑞芬太尼也有其缺點，其代謝物為無生物活性的瑞芬太尼酸，停用后鎮(zhèn)痛作用迅速消失，誘發(fā)急性阿片耐受和痛覺過敏[3]，導(dǎo)致患者在蘇醒后很快出現(xiàn)劇烈疼痛，術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物用量增加。故對全身麻醉中應(yīng)用瑞芬太尼全身麻醉的患者，如何做好術(shù)后鎮(zhèn)痛、抑制痛覺過敏是麻醉醫(yī)生應(yīng)該關(guān)心的問題。

本研究中Ⅱ組患者麻醉前預(yù)注射小劑量氯胺酮，術(shù)后患者鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于Ⅰ組，結(jié)果與鄒志清等[6]報道一致。其機制可能為，瑞芬太尼上調(diào)環(huán)磷腺苷（cAMP）通路，大量激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，促進炎性介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)，提高神經(jīng)元的興奮性，使得疼痛中樞敏化。而氯胺酮是非競爭性NMDA受體阻斷劑，與NMDA受體的結(jié)合相對緩慢，可預(yù)防外周傷害性刺激所導(dǎo)致的中樞性痛覺敏化；同時可抑制突觸前膜谷氨酸鹽的釋放，增強 Mg2＋對突觸后膜NMDA受體通道的堵塞，從而加強了對中樞NMDA受體的阻滯作用，抑制瑞芬太尼所誘導(dǎo)的痛覺過敏的發(fā)生。

右美托咪定是高效和高選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥，為美托咪定的活性異構(gòu)體。主要作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抑制交感神經(jīng)興奮作用。在本研究中，Ⅲ組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于Ⅰ組，其機制可能為，右美托咪定可以抑制NMDA受體突觸后電位，使其興奮性降低，從而抑制A和C初級纖維介導(dǎo)的突觸傳遞，使得患者切口傷害性刺激信號傳入減少；通過興奮突觸前和突觸后α2受體，產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)，引起神經(jīng)細胞膜的超極化，抑制痛覺神經(jīng)元的興奮性；作用于藍斑、下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路，抑制傷害性炎性遞質(zhì)的傳遞。此外，中樞痛覺過敏與炎性介質(zhì)及其所介導(dǎo)的炎性免疫應(yīng)答關(guān)系密切[7-8]。已有研究表明，右美托咪定能夠通過中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，抑制炎性因子如TNF-α、IL-1和IL-6的表達，發(fā)揮抗炎作用[9]。這些都可能是右美托咪定對抗瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏的機制。

氯胺酮和右美托咪定都有一定的鎮(zhèn)痛作用，它們在臨床上的應(yīng)用各有其優(yōu)勢和適應(yīng)證，如氯胺酮可以減少術(shù)中知曉，同時具有抗腫瘤、抗抑郁及神經(jīng)保護作用[10]。右美托咪定則有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉藥及阿片類藥物的用量等作用，可在穩(wěn)定患者血流動力學(xué)的同時保持可喚醒，并無明顯呼吸抑制[11]。本研究中氯胺酮和右美托咪定的使用劑量均為臨床上的較小劑量，在麻醉誘導(dǎo)前30min使用，并不會增加麻醉蘇醒期的其他不良事件的發(fā)生。臨床醫(yī)生可以根據(jù)具體的臨床需要，在瑞芬太尼全身麻醉的患者中，聯(lián)合應(yīng)用氯胺酮或右美托咪定，預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏，提高全身麻醉蘇醒的質(zhì)量。

綜上所述，預(yù)注射小劑量氯胺酮或右美托咪定均可對瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏起到一定的預(yù)防作用，且不增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

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