郭冰凌 綜述，李法琦審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科 400016）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。原發(fā)性O(shè)P主要有絕經(jīng)后OP、老年性O(shè)P、特發(fā)性O(shè)P，其中特發(fā)性O(shè)P較罕見(jiàn)。中國(guó)女性的絕經(jīng)年齡一般在50～55歲，而絕經(jīng)后OP多發(fā)生在絕經(jīng)后5～10年。故原發(fā)性O(shè)P常見(jiàn)于60歲以上的人群，符合老年人群的范疇。繼發(fā)性O(shè)P多繼發(fā)于甲旁亢、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕、慢性阻塞性肺疾病等。

OP藥物治療大致分為基礎(chǔ)措施和治療措施兩個(gè)方面。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)指南推薦原發(fā)性O(shè)P的治療人群包括：髖部及椎體骨折、骨密度下降（T值小于或等于-2.5SD）、絕經(jīng)后婦女、50歲以上骨量減少的男性（10年髖部骨折發(fā)生率大于或等于3%，骨質(zhì)疏松引起其他重要部位骨折的發(fā)生率大于或等于20%）。最近的1項(xiàng)調(diào)查顯示，骨折患者中只有5.7%的女性和0.4%的男性接受了雙能X線的檢查，而接受藥物治療的比例僅為12.2%和7.3%[1]。

戒煙、限酒、定期負(fù)質(zhì)量訓(xùn)練、防跌倒等預(yù)防措施都在最新的指南中得到推薦[2-4]。OP的藥物治療方案中，鈣劑和維生素D的充分補(bǔ)充是基礎(chǔ)治療措施，強(qiáng)化治療措施包括抑制骨吸收的藥物和促進(jìn)骨形成的藥物應(yīng)用兩大類(lèi)。

1 基礎(chǔ)治療方案

1.1 鈣劑 成人推薦每日補(bǔ)充元素鈣1 000～1 200mg，目的是為延遲鈣的丟失速度，而非阻止丟失[5]。補(bǔ)鈣的最佳時(shí)間應(yīng)在晚餐后和入睡前之間。高血鈣水平可能引起心血管事件，各項(xiàng)研究結(jié)論之間仍存在矛盾[5-6]。

1.2 維生素D及其衍生物 維生素D作用機(jī)制為提高腸道對(duì)鈣離子的吸收。男性髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)與血清中25羥維生素D3[25-（OH）-D3]的水平下降有關(guān)，尤其是低于25ng／mL時(shí)，可顯著增加男性髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。維生素D缺乏可能出現(xiàn)散在的疼痛和肌無(wú)力，常被誤診為抑郁癥。指南推薦，對(duì)于50～70歲和70歲以上人群而言，維生素D的基本攝入量分別為600 IU／d和800IU／d[7]。Gallagher等[8]進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)每日800IU甚至更高的攝入，治療6個(gè)月后，可以將97.5%的絕經(jīng)后婦女的血清25-（OH）-D3的水平提高至50 nmol／L以上，提示每日800IU的攝入量對(duì)于大多數(shù)的患者是有效的。與此類(lèi)似的是，荷蘭1項(xiàng)對(duì)新近骨折患者的調(diào)查中顯示，患者的基礎(chǔ)血清25-（OH）-D3水平在50nmol／L以下，經(jīng)過(guò)補(bǔ)充治療后，80%的患者血清25-（OH）-D3水平能夠達(dá)到甚至超過(guò)50nmol／L水平。因此，每日800IU維生素D的攝入量對(duì)于大多數(shù)患者已經(jīng)足夠。當(dāng)然，需要定期對(duì)血液中25（OH）D3的含量進(jìn)行監(jiān)測(cè)[9]。在一項(xiàng)薈萃分析中顯示，每天800IU維生素D的攝入量可以降低30%的髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)和14%的非椎體骨骨折風(fēng)險(xiǎn)[10]。盡管在試驗(yàn)中，補(bǔ)充維生素D有效，但在預(yù)防骨折方面的使用人群卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于理想目標(biāo)：在發(fā)生骨折和有骨折史的患者中，僅僅20%接受補(bǔ)充了維生素D[11]。但需要注意，過(guò)多攝入維生素D，血藥濃度大于500 nmol／L時(shí)易出現(xiàn)中毒，表現(xiàn)為惡心、厭食、倦怠等，嚴(yán)重時(shí)甚至引起腎功能衰竭。老年人每天維生素D的攝入不超過(guò)1 500～2 000IU[12]。

2 抑制骨吸收的藥物

2.1 雙膦酸鹽制劑 雙膦酸鹽，老年人群中雙膦酸鹽最為常用，能顯著降低椎體骨、非椎體骨和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制為產(chǎn)生有毒的腺苷類(lèi)似物三磷酸，加速破骨細(xì)胞死亡，從而改變活化的骨基質(zhì)。也有學(xué)者認(rèn)為，雙膦酸鹽還能激活表達(dá)Hsp90，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和增殖[13]。近10年來(lái)，雙膦酸鹽的兩類(lèi)不良反應(yīng)引起關(guān)注，即下頜骨壞死和非典型股骨骨折[14]。這兩種不良反應(yīng)都可能與長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽引起骨代謝狀態(tài)低下有關(guān)。預(yù)防骨折時(shí)，長(zhǎng)期使用低劑量的雙膦酸鹽劑量，骨折風(fēng)險(xiǎn)會(huì)呈兩倍或更高，但發(fā)生率低（＜0.01%），因此指南建議應(yīng)定期進(jìn)行評(píng)估[15]。阿侖膦酸鈉（如福善美）是第一個(gè)獲得推薦的雙膦酸鹽，但老年患者消化系統(tǒng)退化、基礎(chǔ)疾病多、記憶力差等因素，易引起腹痛、食管炎等，導(dǎo)致使其依從性差，限定了臨床有效率及臨床應(yīng)用。唑來(lái)膦酸注射液（密固達(dá)）預(yù)防骨折能力最強(qiáng)，依從性好、安全有效。筆者對(duì)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院使用阿侖膦酸鈉（福善美）和唑來(lái)膦酸注射液（密固達(dá)）治療的116例60歲以上人群原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，結(jié)果證實(shí)唑來(lái)膦酸注射液（密固達(dá)）較阿侖膦酸鈉（福善美）更有優(yōu)勢(shì)，（1）降低骨折發(fā)生率更明顯（P＜0.01），（2）顯著提高骨密度水平（P＜0.01），（3）疼痛癥狀緩解更明顯（P＜0.01）。此外，兩者的不良反應(yīng)多為上感樣癥狀，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），無(wú)1例患者出現(xiàn)腎功能衰竭、心律失常、下頜骨壞死或不典型股骨骨折。

2.2 降鈣素 降鈣素可特異性抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收。同時(shí)，降鈣素還能通過(guò)中樞特異性受體的作用，降低神經(jīng)細(xì)胞中鈣離子的濃度，可降低前列腺素的合成、增加內(nèi)啡肽的釋放，通過(guò)抑制疼痛因子和增加鎮(zhèn)痛因子雙重作用緩解骨質(zhì)疏松癥的疼痛癥狀，指南不推薦降鈣素與雙膦酸鹽同時(shí)使用，僅適合短期止痛。其不良反應(yīng)包括消化道不適和對(duì)藥物的過(guò)敏，較少見(jiàn)。目前常用的藥物主要為鮭魚(yú)降鈣素（如密蓋息，50 U／支）和鰻魚(yú)降鈣素（如依降鈣素，10U／支），根據(jù)癥狀每日或隔日皮下注射，治療時(shí)間為3周左右。在1項(xiàng)關(guān)于兩種藥物的對(duì)比研究[16]中顯示，鰻魚(yú)降鈣素緩解疼痛的效果更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 狄諾塞麥 狄諾塞麥?zhǔn)且环N具有高度特異性的單克隆抗體，最新的適應(yīng)證為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。通過(guò)與人類(lèi)受體激活核因子κB配體（receptor activator of the nuclear factorκB ligand，RANKL）特異性結(jié)合，阻斷其與RANK受體結(jié)合通路，從而抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收，增加骨密度，對(duì)于預(yù)防腰椎骨、非腰椎骨和髖骨骨折都有作用。不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒(méi)有隨著時(shí)間增加而上升。在1項(xiàng)對(duì)比試驗(yàn)[17]中，皮下注射狄諾塞麥（每6周注射60mg）比較口服伊班膦酸鈉（每月服用150mg），狄諾塞麥更顯著提高骨密度水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。狄諾塞麥的不良反應(yīng)包括濕疹和蜂窩織炎，因RANKL作用于免疫細(xì)胞，故使用狄諾塞麥前應(yīng)慎重評(píng)估感染的風(fēng)險(xiǎn)。伴有低鈣血癥的老年患者禁用狄諾塞麥。

2.4 DKK1（Dickkop-1）的靶向治療 DKK1是一種與胚胎發(fā)生相關(guān)含有2個(gè)富半胱氨酸的糖蛋白，可通過(guò)抑制Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制成骨細(xì)胞的活性，同時(shí)激活破骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)RANKL的表達(dá)。Fulciniti等[18]在對(duì)于DKK1的中和抗體BHQ880的研究中發(fā)現(xiàn)，這種抗體可以通過(guò)上調(diào)β聯(lián)蛋白的水平，從而抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞中核因子的表達(dá)，達(dá)到增加骨小梁數(shù)目，提高血鈣水平。

3 促進(jìn)骨形成的藥物

3.1 甲狀旁腺素 目前，惟一獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)且獲得批準(zhǔn)使用的PTH藥物是特立帕肽（teriparatide），這是一種合成的多肽激素，為人甲狀旁腺素的1-34氨基酸片段。主要通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和抑制成骨細(xì)胞的凋亡而直接刺激骨形成，提高骨轉(zhuǎn)化和重吸收。日本的1項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，予以特立帕肽20μg／d皮下注射，經(jīng)2年治療后，治療組腰椎骨密度較安慰劑組增加10%以上[19]。甲狀旁腺素與雙膦酸鹽的聯(lián)合使用與甲狀旁腺素單獨(dú)使用相比，似乎并沒(méi)有顯著提高骨密度，而且使用甲狀旁腺素時(shí)骨轉(zhuǎn)化更活躍，這可能提示甲狀旁腺素更有優(yōu)勢(shì)。但指南并不推薦甲狀旁腺素和骨吸收抑制劑同時(shí)使用。甲狀旁腺素的不良反應(yīng)少見(jiàn)，包括頭痛、惡心、血鈣輕度增加。

3.2 雌激素受體激動(dòng)劑／抑制劑 惟一批準(zhǔn)用于防治骨質(zhì)疏松癥的雌激素受體調(diào)節(jié)劑是雷洛昔芬（raloxifene）。1項(xiàng)大型的隨機(jī)試驗(yàn)表明，使用雷洛昔芬治療使既往無(wú)椎體骨折史的女性O(shè)P患者的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了55%，有骨折史的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)率減少了30%。此外，雷洛昔芬還能降低乳腺癌的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)中，雷洛昔芬組較安慰劑組，浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)生率降低了66%[20]。目前尚無(wú)證據(jù)表明雷洛昔芬能降低非椎體部位的骨折率。藥物不良反應(yīng)包括血管收縮和靜脈血栓栓塞。

3.3 組織蛋白酶K抑制劑 組織蛋白酶K是一種蛋白酶，含有在破骨細(xì)胞中表達(dá)活性高的膠原酶，這種膠原酶可以降解膠原蛋白Ⅰ和Ⅱ[21]。代表藥物有奧當(dāng)卡替（odanacatib），這是一種選擇性組織蛋白酶抑制劑，目前兩期臨床的數(shù)據(jù)提示有效，三期臨床的研究正在進(jìn)行。在1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，有339例患者口服奧當(dāng)卡替每周50mg，腰椎和髖部的骨密度增加了5.5%和3.2%，而安慰劑組僅為0.2%和0.9%[22]。這種對(duì)骨密度的提高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），甚至比口服雙膦酸鹽更顯著，但對(duì)于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用尚不明確。

4 雙重作用的藥物

雷尼酸鍶兼有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成雙重作用。其主要作用機(jī)制是刺激骨內(nèi)膜的形成和增加骨小梁。后者的活動(dòng)不受甲狀旁腺素、維生素D的水平影響。雷尼酸鍶還能抑制體外破骨細(xì)胞的分化和活性，誘導(dǎo)其凋亡，可刺激成骨細(xì)胞DNA復(fù)制和骨膠原蛋白的合成。在1項(xiàng)雷尼酸鍶的全球隨機(jī)雙盲研究中，原發(fā)性O(shè)P患者接受雷尼酸鍶（2g／d）治療2年后，腰椎、股骨頸和髖部的骨密度升高較安慰劑明顯（P＜0.05），且無(wú)性別差異[23]。

雷尼酸鍶可能增加心血管疾病的罹患風(fēng)險(xiǎn)。近期，歐洲藥品局聲稱(chēng)，不推薦以下患者使用雷尼酸鍶：有缺血性冠心病病史（包括心絞痛或心肌梗死者）、外周動(dòng)脈閉塞性疾?。ㄈ缦轮笱荛]塞）、腦血管疾病（包括影響腦血流灌注的疾?。┮约拔吹玫嚼硐肟刂频母哐獕夯颊?。

5 總結(jié)及展望

對(duì)于老年人群OP的治療方案，主要目標(biāo)在于降低患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因而抑制骨吸收的藥物是目前的主流。首先要保證鈣劑和維生素D的充分?jǐn)z入。接下來(lái)是首選雙膦酸鹽制劑，要注意口服的雙膦酸鹽制劑可能造成上消化道的不良反應(yīng)，所有的雙膦酸鹽制劑和狄諾塞麥可能會(huì)引起罕見(jiàn)的下頜骨壞死和非典型股骨骨折。特立帕肽對(duì)骨形成的促進(jìn)作用大于對(duì)骨吸收的抑制，并且在其他抑制骨吸收藥物治療失敗或不耐受時(shí)，仍有療效。對(duì)于骨痛癥狀明顯的老年患者，要優(yōu)先選用降鈣素。雌激素受體調(diào)節(jié)劑因血栓形成等不良反應(yīng)，使用上受到了一定的限制。另有一些處于試驗(yàn)尚未用于人體的藥物，從機(jī)制上打破常規(guī)，隨著研究地深入有望作用于臨床。

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