陰唯唯綜述，張 靜△，蔣玉敏，候傳俊審校

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)系，安徽蚌埠233030；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，安徽蚌埠233000）

對于年老體弱、病情危重、需長期靜脈輸液、化療等患者，臨床上常應(yīng)用中心靜脈置管（central venous catheter，CVC）、外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central catheter，PICC）、靜脈留置針等各種靜脈置管方式，保證液體、藥物、營養(yǎng)物質(zhì)的輸入，以期達(dá)到治愈疾病挽救患者生命的目的。但是經(jīng)靜脈置入的導(dǎo)管易發(fā)生感染、血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥而致其無法繼續(xù)使用，而封管液的選擇和正確使用是延長導(dǎo)管使用壽命的必要條件。因此，對于封管液的研究成為當(dāng)前輸液治療學(xué)的重要課題。

1 靜脈置管后封管液的種類

靜脈置管后根據(jù)封管作用機(jī)制不同，封管液可以分為：維持導(dǎo)管通暢的溶液、抗凝溶液、防止感染的溶液、溶解血栓的溶液及其他液體等。

2 封管液的臨床應(yīng)用及趨勢

根據(jù)患者的病情不同、靜脈置管的方式不同、靜脈置管留置時間的不同，選用的封管液亦有區(qū)別。

2.1 維持導(dǎo)管通暢的溶液 生理鹽水作為封管液時不受病種限制，尤其適用于有出血傾向、凝血機(jī)制障礙和肝腎功能不全等不宜應(yīng)用肝素的患者。生理鹽水，即現(xiàn)在臨床廣泛應(yīng)用的預(yù)沖液，是臨床上常用的滲透壓與人體血漿滲透壓相等的0.9%氯化鈉溶液，具有維持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓，補(bǔ)充血容量及維持電解質(zhì)平衡等作用，可防止血液凝固[1]。2007年英國血液學(xué)委員會指南指出，肝素已不是靜脈置管后惟一的封管液，也可在臨床上應(yīng)用生理鹽水進(jìn)行封管。Aarntsi等[2]對過去5年靜脈置管的新生兒患者進(jìn)行回顧性分析，試驗(yàn)組用0.7mL生理鹽水封管，對照組用7U／0.7mL的肝素封管，結(jié)果顯示針對新生兒這一脆弱的群體，生理鹽水在維持導(dǎo)管通暢作用可以達(dá)到和肝素同樣的效果。研究還發(fā)現(xiàn)用生理鹽水封管時與肝素相比雖未明顯降低患者的再出血率，但是明顯減少了患者的出血傾向。此外，生理鹽水封管可以減少配置過程和感染機(jī)會；防止不相容藥物和（或）溶液的混合，促進(jìn)和保持血管通路的通暢；減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。但是Jonker等[4]研究發(fā)現(xiàn)，生理鹽水作為封管液也有不足之處。2008年4月至6月因硫酸軟骨素污染，導(dǎo)致美國國內(nèi)肝素短缺，Mark把用生理鹽水對靜脈留置患者進(jìn)行封管，并作為實(shí)驗(yàn)組，把肝素短缺前后18個月用10U／mL肝素封管的患者作為對照組。結(jié)果顯示，用生理鹽水封管時，增加了患者的住院天數(shù)、阿替普酶的用量、導(dǎo)管的阻塞率和拔管率。因?yàn)樯睇}水沒有抗凝的作用，雖能起到了維持導(dǎo)管通暢的作用，但是也增加了血栓形成的概率。

2.2 抗凝溶液

2.2.1 肝素 肝素的活性中心能夠與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合。AT-Ⅲ有一個精氨酸反應(yīng)中心可以和凝血因子的絲氨酸活化中心共價結(jié)合，從而使含有絲氨酸活化中心的凝血因子（Ifa、Xa、IXa、Xfa和 Xlla等）失去活性，起到抗凝作用。因其具有強(qiáng)大的體內(nèi)外抗凝作用，所以用于預(yù)防置管后血栓這一嚴(yán)重的并發(fā)癥。最新版美國靜脈輸液協(xié)會指南指出：用肝素對各種靜脈置管的患者進(jìn)行封管時，其濃度變化范圍在10～100 U／mL；為防止導(dǎo)管阻塞，封管液量應(yīng)2倍于導(dǎo)管加延長管容積，推薦使用劑量是10～20mL[5]。國內(nèi)于德蘭等[6]對兩種不同濃度、量的肝素封管液進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用50U／mL的肝素液10mL在維持靜脈導(dǎo)管通暢、減少拔管率方面效果最佳。對肝素和生理鹽水在有效性和安全性的Meta分析結(jié)果顯示，肝素比生理鹽水更能有效的降低堵管率，預(yù)防靜脈血栓的形成[7]。然而，肝素在抗凝過程中，會出現(xiàn)出血、血小板減少癥（HIT）、骨質(zhì)疏松等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。最常見和首要的并發(fā)癥是出血；其次是肝素誘導(dǎo)的HIT，研究發(fā)現(xiàn)50%的HIT患者有血栓形成的危險；骨質(zhì)疏松是長期使用肝素最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，肝素誘發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率是2%～5%[8-11]。

2.2.2 肝素鈉 是肝素的鈉鹽，是氫被鈉取代形成的鹽，進(jìn)入體內(nèi)后會變?yōu)楦嗡?。二者作為封管液在臨床上應(yīng)用時并無差異，所用肝素鈉的濃度在2～50mg／mL，劑量為5～10mL。

2.2.3 枸櫞酸鈉 又稱檸檬酸三鈉、檸檬酸鈉，通過結(jié)合血液中游離鈣離子，生成難解離的可溶性絡(luò)合物枸櫞酸鈣，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化成為凝血酶，起到抗凝作用。枸櫞酸鈉對機(jī)體全身抗凝血功能無明顯影響，可以完全避免抗凝所致的出血，尤其適用于不宜使用肝素、肝素鈉溶液封管的患者。近期研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)枸櫞酸鈉濃度大于20%時就成為具有抑菌活性的抗凝血劑，可以減少導(dǎo)管感染、閉塞及延長導(dǎo)管壽命。臨床所應(yīng)用的濃度范圍在4.0%～46.7%，當(dāng)超過此濃度范圍或更高時，枸椽酸鹽不能及時被氧化，可導(dǎo)致低鈣血癥，引起抽搐和心肌收縮抑制。此外在維持導(dǎo)管通暢方面是否與肝素、生理鹽水相同，未見報道。

2.3 防止感染的溶液

2.3.1 抗菌藥物 置管成功后在導(dǎo)管內(nèi)使用抗菌藥物時，能有效殺滅定植菌，消除生物被膜，但不影響其他藥物的活性。常用的抗菌藥物有、有頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基苷類、糖肽類等。且導(dǎo)管相關(guān)性血源感染（catheter related bloodstream infections，CRBSI）及導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥（catheter related bacteremia，CRB）是導(dǎo)致靜脈置管患者拔管和死亡的主要危險因素之一，多選用肝素聯(lián)合抗菌藥物進(jìn)行治療。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，使用抗菌藥物-肝素混合液封管與非抗菌藥物封管相比，治療CRBSI是有效的，能夠降低拔管率，延長深靜脈置管的使用時間，減少患者住院費(fèi)用。治療CRB時多選用萬古霉素，但高濃度萬古霉素與肝素混合時會發(fā)生渾濁沉淀現(xiàn)象，通過配制不同濃度的萬古霉素肝素混合液，觀察其穩(wěn)定性及抗菌性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)萬古霉素濃度為10mg／mL的混合液可以有效滅活微生物，治療CRB，且性狀穩(wěn)定[12]。然而臨床上常用的抗菌藥物封管液多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，懷疑為革蘭陽性（G＋）球菌者多用萬古霉素（2g／L）；懷疑為革蘭陰性（G-）桿菌者，多用環(huán)丙沙星（2g／L）。但是易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，機(jī)體出現(xiàn)菌群失調(diào)綜合征。

2.3.2 ?；橇_定 又稱都羅寧、滔羅林，是一種消毒劑、而不是抗菌藥物，來源于天然的氨基酸硫酸基和甲醛的降解。它的活性中心包含一個N-羥甲基組，能夠與細(xì)菌細(xì)胞壁的蛋白部分交叉鏈接，中和內(nèi)、外毒素；具有抗黏附能力，能夠減少菌膜的形成，具有廣譜的抗微生物的活性，對G＋、G-及真菌都有效。Haag等[13]對23例需要長期靜脈置管且已經(jīng)出現(xiàn)CRBSI的癌癥患者，持續(xù)3d用?；橇_定聯(lián)合相應(yīng)的抗菌藥物進(jìn)行封管，結(jié)果顯示聯(lián)合治療是安全的，成功率為67%，沒有出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征及其他的并發(fā)癥。Handrup等[14]對罹患癌癥的22例患兒用肝素封管，26例用?；橇_定封管，結(jié)果顯示在同樣留置導(dǎo)管1 000d后，用?；橇_定封管的患兒發(fā)生CRBSI的概率為0.1%，而用肝素封管的概率為0.9%。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用?；橇_定封管后能夠減少G＋菌引起的CRBSI[15]。牛磺羅定作為封管液在國內(nèi)未見文獻(xiàn)報道；國外只是發(fā)現(xiàn)能夠減少CRBSI，但在抗凝、維持導(dǎo)管通暢及應(yīng)用后的不良反應(yīng)還未見報道。

2.4 溶解血栓的溶液 主要用于預(yù)防置管后血栓這一嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上常用是尿激酶（常用濃度為2 500U／mL[16]）、阿替普酶、替奈普酶以及蛇毒纖溶酶這類纖維蛋白溶解藥。尿激酶能直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，將纖溶酶原裂解為纖溶酶，降解纖維蛋白凝塊、凝血因子等；還能提高血管二磷酸腺苷（ADP）酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，溶解已經(jīng)形成的血栓[17]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，把深靜脈留置導(dǎo)管維持血液透析患者，分成肝素尿激酶混合液組及肝素組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)混合組導(dǎo)管留置的時間更長，導(dǎo)管堵管次數(shù)更低[18-19]。國外學(xué)者對過去20年經(jīng)靜脈置管兒童癌癥患者分為尿激酶組及肝素組封管進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示用尿激酶封管時還能夠減少導(dǎo)管相關(guān)血源性感染，減少拔管率[20]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，對靜脈置管后的患者，最初1～4h內(nèi)在X線觀察下，阿替普酶維持導(dǎo)管清潔率能達(dá)到85%～95%，而尿激酶只能達(dá)到59%，還未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，因此證實(shí)阿替普酶可以起到替代尿激酶的作用。替奈普酶同阿替普酶一樣是纖溶酶原激活劑，但是增加了對胞漿素的敏感性，血漿半衰期延長4倍，對纖溶酶原激活物抑制劑的敏感性更高。用替奈普酶封管液，能夠解決81%～87%患者出現(xiàn)的血栓性狹窄的癥狀，維持80%～81%患者導(dǎo)管的通暢，也尚未發(fā)現(xiàn)與用藥后有關(guān)的不良反應(yīng)[21-22]。蛇毒纖溶酶是一種新的溶栓制劑，通過結(jié)合纖維蛋白的α鏈直接激活蛋白水解酶，起到溶栓的作用。但在其他方面是否優(yōu)于阿替普酶還需進(jìn)一步研究。

2.5 其他封管液

2.5.1 70%乙醇 可以使蛋白質(zhì)變性殺滅各種病原微生物，還能抑制導(dǎo)管管腔內(nèi)生物膜（能介導(dǎo)病原菌在管腔表面的黏附、定植，加強(qiáng)細(xì)菌的抗藥性）的形成。楊金芳等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與單純肝素封管相比，70%乙醇封管可有效降低透析患者CRB的發(fā)生，但是未見國外文獻(xiàn)報道，是否能在臨床廣泛應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

2.5.2 靜脈輸注原液 為等滲液或等滲液中加入廣譜抗菌藥物等刺激性小的當(dāng)日輸入液體，封管時輸入的液體量一般為10mL。與其他封管液相比減少了封管過程中繁瑣的操作程序，交叉感染的概率，護(hù)士的工作量，同時也減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是因不具備抗凝作用，所以高凝狀態(tài)的患者應(yīng)該慎用[24]。

3 結(jié) 論

肝素、生理鹽水（即預(yù)沖液）、纖維蛋白溶解藥、枸櫞酸鈉作為最常用的封管溶液，臨床使用廣泛，其作用機(jī)制及封管時的優(yōu)缺點(diǎn)研究較多，但對其使用的效果還在進(jìn)一步的觀察中?？咕幬锓夤芸捎弥委熁颊咧霉芄芎蟪霈F(xiàn)CRBSI及CRB這一嚴(yán)重并發(fā)癥，但能否長期應(yīng)用、患者是否會出現(xiàn)菌群失調(diào)綜合征仍待進(jìn)一步研究。?；橇_定作為一種新型的封管溶液，目前國內(nèi)缺乏相應(yīng)的報道，國外雖有報道能夠減少CRBSI的概率但是缺乏更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

[1] 張敏，來菊菊，徐冬梅，等.BD預(yù)沖式導(dǎo)管沖洗器在留置針封管技術(shù)中的應(yīng)用[J].求醫(yī)問藥，2012，10（8）：377-378.

[2] Arnts IJ，Heijnen JA，Wilbers HT，et al.Effectiveness of heparin solution versu normal saline in maintaining patency of intravenous locks in neonates：a double blind randomized controlled study[J].J Adv Nurs，2011，67（12）：2677-2685.

[3] 王娟.兩種封管液用于靜脈留置針封管的效果觀察[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2011，19（10）：117.

[4] Jonker MA，Osterby KR，Vermeulen LC，et al.Does lowdose heparin maintain central venous access device patency：a comparison of heparin versus saline during aperiod of heparin shortage[J].JPEN，2010，34（4）：444-449.

[5] Sona C，Prentice D，Schallom L.National survey of central venous catheter flushing in the intensive care unit[J].Critical Care Nurse，2011，32（1）：12-19.

[6] 于德蘭，王燕，騰維珍，等.兩種不同濃度、量的肝素封管液對靜脈留置針通暢情況影響的觀察[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2008，5（8）：20-21.

[7] 蓋瓊艷.兩種靜脈留置針封管液有效性和安全性的Meta分析[J].護(hù)理學(xué)報，2012，19（7）：39-43.

[8] Schulman S，Beyth RJ，Kearon C，et al.Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment：A-merican college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2008，133（34）：257-298.

[9] Greinacher A，Kohlmann T，Strobel U，et al.The temporal profile of the anti-PF4／heparin immune response[J].Blood，2009，113（20）：4970-4976.

[10] Koul AN，Ahad R.Heparin-induced thrombocytopenia in apatient with colon cancer[J].Indian J Med Paediat Oncol，2012，33（4）：253-254.

[11] Lefkou E，Khamashta M，Hampson G，et al.Review：low-molecular-weight heparin-induced osteoporosis and osteoporotic fractures：a myth or an existing entity[J].Lupus，2010，19（1）：3-12.

[12] 崔銳，楊濤，柳愛青，等.萬古霉素和肝素混合液的穩(wěn)定性及體外抗菌活性的研究[J].中國血液凈化，2012，11（10）：537-540.

[13] Haag GM，Berger AK，J?ger D.Treatment of longterm catheter related bloodstream infections with a taurolidine block：a single cancer center experience[J].J Vasc Access，2011，12（3）：244-247.

[14] Handrup MM，F(xiàn)uursted K，F(xiàn)unch P，et al.Biofilm formation in longterm central venous catheters in children with cancer：a randomized controlled open labelled trial of taurolidine vs heparin[J].APMIS，2012，120（10）：794-801.

[15] Simon A，Ammann RA，Wiszniewsky G，et al.Taurolidine-citrate lock solution（Tauro Lock）significantly reduces CVAD-associated gram positive infections in pediatric cancer patients[J].BMC Infect Dis，2008，29（8）：102-104.

[16] 廖雪嬌，冉玉力，龔媛.不同濃度尿激酶封管對血栓所致堵管后溶栓再通的效果研究[J].西南軍醫(yī)，2012，14（6）：812-815.

[17] 陳益，丁曉仙，郁麗霞，等.規(guī)律性尿激酶肝素混合封管液在血透長期留置導(dǎo)管中的應(yīng)用及護(hù)理[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（11）：141-142.

[18] 趙微燕，陳法東，包國豪，等.肝素尿激酶混合液在預(yù)防深靜脈留置導(dǎo)管功能喪失中的應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（11）：1992-1993.

[19] 李菁，王蕾，紀(jì)婕.老年維持性血液透析患者血透導(dǎo)管兩種封管方法對比研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013（17）：8-10.

[20] Arora RS，Roberts R，Eden TO，et al.Interventions other than anticoagulants and systemic antibiotics for prevention of central venous catheter-related infections in children with cancer[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，8（12）：1-29.

[21] Gabrail N，Sandler E，Charu V，et al.TROPICS 1：aphaseⅢ，randomized，double-blind，placebo controlled study of tenecteplase for restoration of function in dysfunctional central venous catheters[J].J Vasc Interv Radiol，2010，21（12）：1852-1855.

[22] Tebbi C，Costanzi J，Shulman R，et al.A phaseⅢ，openlabel，single-arm study often ecteplase for restoration of function in dysfunctions central venous catheters[J].J Vasc Interv Radiol，2011，22（8）：1117-1123.

[23] 楊金芳，劉宏，高民，等.乙醇封管在維持性血液透析長期留置導(dǎo)管者中的應(yīng)用研究[J].醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（2）：318-319.

[24] 張寶芝，王皓.臨床靜脈留置針封管液選擇的應(yīng)用進(jìn)展[J].當(dāng)代護(hù)士，2013（2）：6-8.