郭晶晶 綜述，晏 勇審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科／重慶市神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016）

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，其主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性缺失及殘存神經(jīng)元胞漿內(nèi)路易小體（lewy body）形成。其主要機(jī)制包括蛋白質(zhì)異常聚集、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)毒性、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡[1]。硫化氫（H2S）是繼一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）之后發(fā)現(xiàn)的第3種內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，具有抗氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等作用，而這些生理作用對(duì)防治PD和阿爾茲海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）等神經(jīng)退行性疾病有著重要意義。本文就內(nèi)源性H2S與PD的相關(guān)性研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 內(nèi)源性H2S體內(nèi)合成分解及其生理作用

1.1 H2S在體內(nèi)的合成與分解 H2S的合成與3種酶相關(guān)：胱硫醚-C-裂解酶（CSE）、胱硫醚-B-合酶（CBS）和一組串聯(lián)酶包括天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AAT）和巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶（MPST）[2]。Lee等[3]發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞以每小時(shí)15.06μmol／g蛋白質(zhì)的速度合成H2S，其合成速度是小膠質(zhì)細(xì)胞的7.57倍，SH-SY5Y細(xì)胞株（人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株）的10.27倍，NT-2細(xì)胞株的11.32倍。實(shí)驗(yàn)提示，人血管內(nèi)皮細(xì)胞H2S的合成主要依賴于CSE而非CBS，敲除CSE基因會(huì)導(dǎo)致血清、心肌、主動(dòng)脈中H2S的合成降低，而CBS基因敲除后則會(huì)導(dǎo)致腦組織內(nèi)H2S合成障礙[3]。因此，CBS在腦組織內(nèi)高表達(dá)，而CSE主要表達(dá)于心血管系統(tǒng)，此外，MPST主要表達(dá)于神經(jīng)元和血管內(nèi)皮中[2]。內(nèi)源性H2S主要由L-半胱氨酸L-cysteine，Cys）和同型半胱氨酸（Hcy）在CBS、CSE催化下產(chǎn)生，腦組織合成H2S的主要酶是CBS。第1種酶CBS以磷酸吡哆醛（PLP）為輔因子催化半胱氨酸合成H2S，包括β鍵的移除反應(yīng)、β鍵的替換反應(yīng)和（或）α，β鍵同時(shí)移除反應(yīng)[4]。第2種酶CSE不依賴于磷酸吡哆醛（PLP）就可催化半胱氨酸合成H2S。研究表明，H2S分解存在3種途徑：（1）H2S在線粒體內(nèi)被氧化為硫代硫酸鹽（S2O32-）、亞硫酸鹽（SO32-）和硫酸鹽（SO42-），然后從尿液排出[5]。（2）硫醇甲基轉(zhuǎn)移酶（TSMT）催化H2S甲基化生成單二甲基硫醚和雙二甲基硫醚。（3）H2S與高鐵血紅蛋白結(jié)合生成硫合血紅蛋白。此外，H2S還可通過(guò)與NO發(fā)生反應(yīng)被分解。還有報(bào)道稱H2S可穿過(guò)肺泡膜釋放[6]。

1.2 H2S的生理作用 H2S在大部分組織和血清中的濃度為50μmol／L。其在中樞系統(tǒng)中的生理作用主要表現(xiàn)在4個(gè)方面：（1）促進(jìn)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（long-term potentiation，LTP）。一般來(lái)說(shuō)，較弱電刺激作用于海馬不能引出LTP，H2S能促進(jìn)該刺激引發(fā)LTP，這一效應(yīng)與單純施加一個(gè)強(qiáng)直性電刺激所引發(fā)的LTP具有等效性。（2）強(qiáng)化NMDA受體所介導(dǎo)的應(yīng)答反應(yīng)。神經(jīng)細(xì)胞NADM受體是H2S靶受體之一，生理劑量的H2S能顯著增加神經(jīng)細(xì)胞NMDA受體中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)。Mustafa等[7]發(fā)現(xiàn)，GAPDH（H2S的另一個(gè)靶受體）能通過(guò)半胱氨酸中硫鍵斷裂形成SSH鍵，使酶活性提高6倍，揭示了一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的全新的H2S依賴性的細(xì)胞能量代謝機(jī)制。（3）誘導(dǎo)改變神經(jīng)細(xì)胞鈣通道。單獨(dú)的H2S能誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣波的產(chǎn)生，增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)鈣波與周圍細(xì)胞進(jìn)行信息交換，從而介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，調(diào)節(jié)突觸活動(dòng)。（4）神經(jīng)元保護(hù)作用，其途徑主要有3種，一是提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平，GSH作為細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，可阻斷氧化反應(yīng)的產(chǎn)生；二是活化ATP敏感性鉀通道（KATP channels），這類通道的開(kāi)放可增強(qiáng)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)抗缺血、創(chuàng)傷或神經(jīng)毒性物質(zhì)的侵害；三是通過(guò)活化腺苷酸環(huán)化酶增加胞內(nèi)環(huán)腺苷酸濃度，阻斷炎癥因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，對(duì)抗神經(jīng)炎癥[8-9]。最新研究提示，釋放H2S的非甾體類或左旋多巴的衍生物，即H2S供體的抗氧化及抗炎作用可能更強(qiáng)[10-12]。

2 內(nèi)源性H2S在PD治療研究中的進(jìn)展

目前，PD發(fā)病機(jī)制未完全明確，線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、GSH水平下降及金屬蛋白蓄積都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)PD產(chǎn)生。近幾年實(shí)驗(yàn)研究表明，H2S及其衍生物對(duì)PD具有潛在的治療作用[1]。

2.1 H2S應(yīng)用于PD機(jī)制研究中的進(jìn)展 Lee等[13]檢測(cè)了4種H2S供體（ACS48、ACS5、ACS81和ADT-OH）和4種左旋多巴供體（ACS83、ACS84、ACS85和ACDS86）的抗氧化抗炎作用。該實(shí)驗(yàn)采用3種神經(jīng)細(xì)胞株：人單核細(xì)胞型淋巴瘤細(xì)胞株（THP-1）、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株（SH-SY5Y）和人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞株（U373）。上述供體化合物可被人小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及THP-1、U373細(xì)胞株所攝取，生成內(nèi)源性H2S，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能是：（1）提高經(jīng)典抗氧化物質(zhì)內(nèi)源性GSH的細(xì)胞濃度；（2）對(duì)抗單胺氧化酶B（MAO B）；（3）降低神經(jīng)毒素誘發(fā)的炎性反應(yīng)；（4）抑制促炎介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α（TNF-α），IL-6及鐵蛋白的釋放。阻斷γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteine）會(huì)阻斷GSH生成，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞炎癥及毒性反應(yīng)[8]。H2S能阻斷GSH失活，升高GSH水平，降低氧化應(yīng)激。而且，H2S可使自由基直接或間接的從氧化左旋多巴化合物中解離出來(lái)，阻斷氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。MAO B可加速體內(nèi)多巴胺的分解，而這類供體化合物（H2S衍生物）可對(duì)抗MAO B，使腦組織內(nèi)多巴胺濃度升高。因此，H2S能提高多巴胺及GSH水平，對(duì)神經(jīng)退行性疾病可能有潛在的治療作用。神經(jīng)炎癥是PD病因機(jī)制之一，黑質(zhì)體中小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，帕金森動(dòng)物模型中存在類似的活化機(jī)制[14-15]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，服用非甾體抗感染藥的患者，尤其是同時(shí)飲用咖啡的人群，患PD的可能性減小，由此證明抗感染治療能降低膠質(zhì)活化改善神經(jīng)退變[16]。Lee等[13]的實(shí)驗(yàn)證明，H2S能減少 TNF-α、IL-6及 NO釋放，保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及THP-1、U373細(xì)胞，并且能降低細(xì)胞活化產(chǎn)生的毒素對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的毒性作用。Lee等[3]發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞炎癥會(huì)抑制內(nèi)源性H2S生成，造成其抗感染作用降低，而外源性添加NaSH能部分減輕這種抑制作用，改善炎癥刺激造成的神經(jīng)細(xì)胞毒性，證明了H2S作為一種抗氧化物，具有直接的神經(jīng)保護(hù)作用。此外，該試驗(yàn)還證實(shí)了H2S通過(guò)阻斷核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）降低膠質(zhì)活化，但其阻斷機(jī)制目前仍需進(jìn)一步研究?？傊?，H2S不僅能提高組織內(nèi)GSH及多巴胺水平，而且作為有效的抗氧化物質(zhì)，能阻斷炎癥介質(zhì)的釋放、降低細(xì)胞活化，發(fā)揮直接的神經(jīng)保護(hù)作用。Bae等[17]從分子基因角度對(duì)內(nèi)源性H2S和PD做了進(jìn)一步研究。該研究在雙光子顯微成像技術(shù)（TPM）的基礎(chǔ)上，利用定位于細(xì)胞線粒體的雙原子探針（mitochondria-localized two-photon probe，SHS-M2）探測(cè)活膠質(zhì)細(xì)胞及腦組織內(nèi)的H2S。結(jié)果提示，內(nèi)源性H2S的濃度與腦組織內(nèi)CBS的表達(dá)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)將小鼠膠質(zhì)細(xì)胞和腦組織中的DJ-1基因（一種PD基因）敲除后作為實(shí)驗(yàn)組，與對(duì)照組小鼠相比，DJ-1基因的缺失會(huì)導(dǎo)致CBS表達(dá)水平降低，內(nèi)源性H2S合成降低。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)H2S水平降低可導(dǎo)致PD的進(jìn)展；此外，SHS-M2可能會(huì)成為一種新的可用于檢測(cè)包括PD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。

2.2 H2S應(yīng)用于PD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展 實(shí)驗(yàn)證明，6-羥胺（6-OHDA）能顯著抑制CBS，降低內(nèi)源性H2S合成，造成帕金森癥候群[18]。Xie等[19]應(yīng)用6-OHDA誘導(dǎo)帕金森大鼠模型來(lái)研究左旋多巴供體衍生物-ACS84（同時(shí)可釋放H2S）的神經(jīng)保護(hù)作用。結(jié)果提示，相比于等濃度的左旋多巴和NaHS，ACS84改善6-OHDA誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞損傷和氧化應(yīng)激的效果更顯著，其機(jī)制可能是：（1）ACS84釋放H2S的速度較慢，能以更低的濃度達(dá)到更好的保護(hù)作用；（2）ACS84在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)線粒體釋放H2S，進(jìn)一步加強(qiáng)了內(nèi)源性H2S作用的有效性；（3）ACS84與內(nèi)源性H2S或CBS相互作用，產(chǎn)生更強(qiáng)的保護(hù)作用[20]。GSH-半胱氨酸連接酶（Gcl）和血紅素氧合酶（HO-1）是與細(xì)胞應(yīng)激防御系統(tǒng)相關(guān)的抗氧化酶，這兩種酶的編碼基因都包含抗氧化反應(yīng)元件（ARE）。在抗氧化酶的表達(dá)過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）被活化，從胞質(zhì)易位至細(xì)胞核綁定ARE[21]。ACS84能誘導(dǎo)Nrf-2向細(xì)胞核移位，提高GclC、GclM和HO-1的基因轉(zhuǎn)錄，證明了ACS84可通過(guò)激發(fā)Nrf-2／ARE通路增加抗氧化酶的表達(dá)，降低細(xì)胞氧化應(yīng)激。此外，H2S可抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，有效降低活性氧（ROS）[22]。因此，上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)外源性添加H2S能夠有效降低神經(jīng)元氧化應(yīng)激，發(fā)揮有效的神經(jīng)保護(hù)作用。

部分研究證明，PD患者體內(nèi)高同型半胱氨酸血癥的血清濃度升高[23]。Kamat等[24]研究了 H2S在 Hcy和神經(jīng)血管功能障礙方面的神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)采用8～10周的野生型（WT）雄性小鼠構(gòu)建實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，分為?duì)照組、人工腦脊液組（aCSF）、Hcy和Hcy聯(lián)合NaHS組。與對(duì)照組和aCSF組相比：（1）Hcy注射后能顯著升高丙二醛、亞硝酸、乙酰膽堿酯酶活性、TNF-α、IL、膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、NO合成酶、內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶，降低GSH水平，導(dǎo)致氧化、氮化反應(yīng)，引起神經(jīng)炎癥。（2）Hcy注射后導(dǎo)致神經(jīng)烯醇化酶S100高表達(dá)和神經(jīng)突觸蛋白低表達(dá)也會(huì)引起神經(jīng)退變。（3）Hcy會(huì)引起白鼠大腦皮質(zhì)及腦室周圍區(qū)域的細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退變。（4）Hcy組小鼠體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）9和 MMP2高表達(dá)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）、TIMP-2及其綁定蛋白表達(dá)降低，導(dǎo)致神經(jīng)血管重構(gòu)[25]。試驗(yàn)結(jié)論得出，PD患者腦組織內(nèi)源性H2S合成減少，造成氧化應(yīng)激水平升高，神經(jīng)細(xì)胞不能正常攝取左旋多巴，導(dǎo)致神經(jīng)退變。而外源性加入H2S能顯著降低Hcy介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、記憶缺失、神經(jīng)退變、神經(jīng)炎癥及神經(jīng)血管重構(gòu)。

神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）現(xiàn)象可能是黑質(zhì)體炎性反應(yīng)的潛在因素。暴露于MPTP的藥癮者患有進(jìn)行性加重的帕金森癥候群，尸解結(jié)果表明接觸MPTP后所產(chǎn)生的炎性反應(yīng)可持續(xù)17年之久。用猴子進(jìn)行的模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，最后一次毒物接觸后猴腦黑質(zhì)的炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為14年，證明黑質(zhì)炎癥反應(yīng)一旦被誘發(fā)就可能持續(xù)存在。Kida等[26]用MPTP誘導(dǎo)帕金森小鼠模型研究?jī)?nèi)源性H2S的神經(jīng)保護(hù)作用。發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S能有效降低運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率，提高神經(jīng)元對(duì)抗炎癥能力，還可激發(fā)Nrf-2／ARE通路，上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)。作者認(rèn)為，內(nèi)源性H2S可阻斷MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)退變，其機(jī)制可能與阻斷黑質(zhì)及紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡有關(guān)。

3 結(jié)論及展望

內(nèi)源性H2S作為體內(nèi)重要的氣體信號(hào)分子，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的生理作用，包括促進(jìn)海馬LTP，增強(qiáng)NMDA受體所介導(dǎo)的應(yīng)答反應(yīng)，誘導(dǎo)改變神經(jīng)細(xì)胞鈣通道和保護(hù)神經(jīng)元等。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，H2S在對(duì)抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎性反應(yīng)、記憶障礙、神經(jīng)血管重構(gòu)、神經(jīng)退變等方面具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用，提示H2S對(duì)神經(jīng)退變性疾病有潛在治療作用。

盡管目前全球掀起了H2S與人體疾病研究的熱潮，但目前對(duì)H2S與PD的相關(guān)性研究還很少，多處于初期探索階段。很多問(wèn)題亟待明確，如內(nèi)源性H2S降低是否為PD的發(fā)病機(jī)制之一；通過(guò)什么途徑導(dǎo)致PD，補(bǔ)充H2S是否能緩解或治療PD，其作用靶點(diǎn)是什么；每日補(bǔ)充多大劑量H2S供體或達(dá)到什么血液濃度為佳；如何控制氣體信號(hào)分子藥物發(fā)揮作用的多元性；隨著這些問(wèn)題的破解，PD的防治定能揭開(kāi)新的篇章。

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