邱世超(綜述)，任建功(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院糖尿病二科，蘭州 730000)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子以及神經(jīng)營養(yǎng)因子3同屬于神經(jīng)營養(yǎng)素家族，約有50%的氨基酸同源序列[1]。BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，可促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化并維持神經(jīng)元的存活[2]。在成年人神經(jīng)系統(tǒng)中主要影響神經(jīng)元的可塑性及神經(jīng)元功能的維持[3]，BDNF在海馬、基底核及前腦活躍表達(dá)與其介導(dǎo)學(xué)習(xí)及記憶相關(guān)[2]。糖尿病患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，并伴血漿BDNF水平降低[4]。近年來一系列研究顯示BDNF可改善糖尿病血糖代謝?，F(xiàn)對(duì)BDNF在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 BDNF與糖尿病

糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。近年來一系列研究表明，BDNF對(duì)2型糖尿病的血糖代謝紊亂有良好的調(diào)節(jié)作用。

1.12型糖尿病內(nèi)源性BDNF的表達(dá)變化 BDNF是1982年由德國神經(jīng)生物學(xué)家及其同事從豬腦中分離并純化的一種蛋白質(zhì)，且發(fā)現(xiàn)其具有防止神經(jīng)元死亡的功能，基因定位于11p13，前體為247個(gè)氨基酸殘基，經(jīng)加工后形成具有119個(gè)氨基酸殘基的成熟蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為13 500，鏈內(nèi)有3對(duì)二硫鍵，體內(nèi)以二聚體形式存在。2型糖尿病患者血清BDNF水平顯著下降，下降水平與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著正相關(guān)。在糖尿病患者中，女性患者血清BDNF水平顯著高于男性患者，而這種相關(guān)性在健康對(duì)照組中沒有發(fā)現(xiàn)，并且血清BDNF水平與糖尿病病程長(zhǎng)短呈微弱的負(fù)相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)表明，長(zhǎng)期糖尿病患者的血清BDNF水平較低[5]。Krabbe等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血漿BDNF水平下降，血漿中高濃度的葡萄糖，可抑制大腦BDNF的輸出，而高胰島素與大腦BNDF的輸出無關(guān)。相反，Suwa等[7]研究發(fā)現(xiàn)新診斷的2型糖尿病女性患者血清BDNF水平顯著高于健康受試者，血清BDNF水平與體質(zhì)量指數(shù)、體內(nèi)脂肪含量、年齡、三酰甘油、胰島素抵抗呈顯著負(fù)相關(guān)，BDNF與受試者的空腹血糖密切相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清中高水平的BNDF與2型糖尿病患病率相關(guān)，表明血清高濃度的BDNF可能為新發(fā)糖尿病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

1.2外源性BDNF對(duì)小鼠血糖的影響 Nakagawa等[8]的研究證實(shí)，肥胖糖尿病模型小鼠經(jīng)BDNF治療后，可顯著抑制食欲，降低血糖水平，減輕體質(zhì)量。與注射磷酸鹽緩沖液精確配對(duì)飲食的糖尿病模型小鼠相比，經(jīng)皮下注射BDNF 20 mg/kg，8 d后小鼠血糖出現(xiàn)了顯著性下降，兩組小鼠間體質(zhì)量下降無顯著性差異，實(shí)驗(yàn)表明這種降低血糖的機(jī)制不單是由于抑制食欲引起。Tonra等[9]發(fā)現(xiàn)，皮下注射BDNF可以顯著改善小鼠的肥胖及高血糖狀態(tài)，停止治療數(shù)周后仍顯示出其降糖作用[8]。

2 BDNF主要通過以下幾種途徑發(fā)揮其改善血糖代謝的作用

2.1神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的BDNF降糖作用 研究表明，向SD大鼠下丘腦腹內(nèi)側(cè)核注射BDNF后，可明顯降低大鼠體質(zhì)量及食物攝入量[10]，增加總能量消耗、自發(fā)產(chǎn)熱的體力活動(dòng)和靜息代謝率[11]。下丘腦病變可引起大鼠白色脂肪組織所分泌的兒茶酚胺水平及活性降低，下丘腦BDNF的高表達(dá)可上調(diào)脂肪組織中兒茶酚胺水平，促進(jìn)脂肪分解，進(jìn)一步反饋下丘腦調(diào)節(jié)食物攝入和能量代謝[12]。

2.2BDNF對(duì)胰島素敏感性影響 Karczewska-Kupczewska等[13]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血清BDNF水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)，這與之前的報(bào)道一致[6]。外源性BDNF可以通過以下途徑改善胰島素抵抗。①通過增強(qiáng)外源性胰島素的作用改善血糖代謝。研究表明，單獨(dú)使用BDNF治療鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠，發(fā)現(xiàn)其并沒有降低血糖的作用；與單用胰島素治療相比，同時(shí)使用BDNF和胰島素治療鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠，其血糖在治療后1～2 h顯著降低，明顯減少胰島素用量，增強(qiáng)外源性胰島素的作用[8]。②通過增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的利用改善血糖代謝。db/db小鼠是一種2型糖尿病動(dòng)物模型小鼠，小鼠在一個(gè)月時(shí)開始出現(xiàn)貪食及發(fā)胖，繼而產(chǎn)生高血糖、高胰島素、高膽固醇、高三酰甘油血癥[14]。經(jīng)連續(xù)皮下注射BDNF 20 mg/kg，18 d后，db/db小鼠骨骼肌、肝臟、棕脂肪組織、心臟對(duì)碳14標(biāo)記的2-脫氧葡萄糖的攝取率明顯增加，顯示外周組織對(duì)葡萄糖利用率增加[15]。③通過上調(diào)外周胰島素受體改善血糖代謝。食欲素可以上調(diào)下丘腦BDNF表達(dá)，增加骨骼肌胰島素受體表達(dá)，明顯改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性[16]。

2.3BDNF對(duì)胰臟的作用

2.3.1BDNF對(duì)胰腺內(nèi)分泌功能的影響 側(cè)腦室注射BDNF可顯著下調(diào)門靜脈胰高血糖素水平，對(duì)外周胰高血糖素?zé)o明顯影響；上調(diào)胰腺中BDNF的水平，但對(duì)血漿中BDNF無明顯影響，同時(shí)顯著降低血糖，但對(duì)血漿胰島素?zé)o明顯影響[17]。而Yamanaka等[18]的研究表明，與磷酸鹽灌胃對(duì)照組相比，使用胰島素增敏劑吡格列酮和羅格列酮灌胃治療組及BNDF皮下注射組都增加了胰腺中胰島素水平，BDNF治療組胰腺中胰島素水平增加更為顯著；相反增敏劑吡格列酮和羅格列酮治療組同時(shí)增加了胰腺中胰高血糖素的水平，而BNDF皮下注射組降低了胰腺中胰高血糖素的水平，各組間血漿胰島素與胰高血糖素水平無顯著性差異。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，向第三腦室注入15 μg/kg BDNF的治療組小鼠胰腺中胰島素水平顯著升高，胰高血糖素水平顯著降低[8]?？梢夿DNF可以改善胰島功能，降低胰高血糖素的釋放，對(duì)胰島素的影響還尚待進(jìn)一步的研究。

2.3.2BDNF對(duì)胰腺組織學(xué)的影響 2型糖尿病模型db/db小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量及胰島總面積顯著降低，β細(xì)胞分泌顆粒數(shù)量顯著降低，胰島素水平下降；而非β細(xì)胞數(shù)量顯著增加，胰高血糖素水平升高。db/db小鼠給予皮下注射BDNF 10 mg/kg 4周后，胰島β細(xì)胞數(shù)量顯著增加，非β細(xì)胞數(shù)量降低，胰島素水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，胰島的數(shù)量和總面積沒有明顯差異。免疫組織化學(xué)分析顯示BDNF治療組小鼠胰島β細(xì)胞平均面積顯著高于配對(duì)組[19]，這與之前的研究結(jié)果基本一致[8]。表明BDNF對(duì)胰腺β內(nèi)分泌細(xì)胞具有保護(hù)作用。

2.4BDNF對(duì)肝臟的作用 2型糖尿病患者肝臟葡萄糖輸出增加，肝糖原分解增強(qiáng)是血液葡糖升高的途徑之一。BDNF治療組顯著降低肝臟重量，改善脂肪肝，而曲格列酮治療組則顯著增加肝臟重量，增加肝臟脂肪變[18]。Kuroda等[20]發(fā)現(xiàn)，在維持穩(wěn)定血糖的前提下，輸注普通胰島素+BDNF的Zucker實(shí)驗(yàn)組大鼠比輸注普通胰島素+生理鹽水對(duì)照組大鼠需要更多的外源性葡萄糖供給率。同時(shí)，輸注BDNF實(shí)驗(yàn)組大鼠的內(nèi)源性葡萄糖生成率比對(duì)照組顯著性下降，實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)肝臟糖代謝關(guān)鍵酶表達(dá)，兩組間磷酸烯醇式丙酮酸激酶mRNA及葡萄糖-6-磷酸酶mRNA表達(dá)無顯著性差異，BDNF治療組葡萄糖激酶mRNA表達(dá)水平顯著性升高，肝臟葡萄糖激酶活性較對(duì)照組升高33%，但兩組間葡萄糖激酶活性無顯著性差異，Tonra的研究也證實(shí)皮下注射BDNF可以顯著降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的比值[9]。食欲素可以調(diào)節(jié)下丘腦BDNF表達(dá)，增加肝臟胰島素受體表達(dá)，下調(diào)肝臟磷酸烯醇式丙酮酸激酶及葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)，這種效應(yīng)可以被BDNF基因剔除所阻斷[16]。因此,BDNF可能是通過調(diào)節(jié)肝臟中糖代謝相關(guān)酶活性，發(fā)揮其改善血糖代謝的作用。

3 BDNF與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥

3.1BDNF與糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者致盲的主要原因。BDNF表達(dá)于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和Müller膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活非常重要，同時(shí)可防止無長(zhǎng)突細(xì)胞死亡，研究表明糖尿病大鼠BDNF mRNA水平和BDNF表達(dá)水平呈正相關(guān)，糖尿病大鼠BDNF水平減少并伴隨多巴胺能無長(zhǎng)突細(xì)胞顯著減少、視功能受損，玻璃體腔注射BDNF可以改善大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變[21]。Ola等[22]的研究示，與健康對(duì)照組相比，糖尿病患者血清BDNF下降15%，但無顯著性差異；與健康對(duì)照組及糖尿病非視網(wǎng)膜病變患者組相比，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清BDNF水平顯著下降。鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠成模3周后其血清BDNF已有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，成模10周后其血清BDNF出現(xiàn)顯著性下降。然而,糖尿病視網(wǎng)膜病變組視網(wǎng)膜勻漿液中的BDNF在成模3周及10周時(shí)都顯示了顯著性下降。酪氨酸蛋白激酶受體蛋白是BDNF的受體蛋白，糖尿病視網(wǎng)膜病變組視網(wǎng)膜中的酪氨酸蛋白激酶受體蛋白也在3周及10周時(shí)出現(xiàn)了顯著性下降。同時(shí)這項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變組視網(wǎng)膜中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)在第3周時(shí)開始出現(xiàn)進(jìn)行性增加的顯著性下降，經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)caspase-3與BDNF水平呈顯著負(fù)相關(guān)。Caspase-3蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)作為酶原存在的半胱氨酸蛋白酶，在細(xì)胞凋亡相關(guān)的事件中被級(jí)聯(lián)放大激活。Gong等[23]的研究表明，糖尿病模型大鼠在成模后第6及第9個(gè)月時(shí)其視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量顯著下降，經(jīng)玻璃體腔注射轉(zhuǎn)載有BDNF基因的腺病毒后，這種下降趨勢(shì)得到顯著改善，提示BDNF可能通過激活酪氨酸蛋白激酶受體蛋白，抑制caspase-3激活、為受損神經(jīng)元提供營養(yǎng)等機(jī)制保護(hù)受損神經(jīng)元，使之免于凋亡。

3.2BDNF與糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病會(huì)導(dǎo)致廣泛的外周神經(jīng)元損傷，包括神經(jīng)元傳導(dǎo)速度減慢，軸突運(yùn)輸缺陷等。神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏被認(rèn)為是糖尿病神經(jīng)病變的重要原因之一。神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)因子3、神經(jīng)因子4/5及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)及維持有重要作用[24]。糖尿病小鼠血清BDNF顯著減少，神經(jīng)纖維的數(shù)量顯著減少，藥物西地那非可上調(diào)小鼠施旺細(xì)胞BDNF的表達(dá)，皮下注射BDNF可以促進(jìn)神經(jīng)髓鞘的形成，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[25]。外源性BDNF可以改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度，對(duì)神經(jīng)元有明確的保護(hù)作用[24]，BDNF對(duì)糖尿病神經(jīng)病變有良好的治療作用。

4 結(jié) 語

糖尿病及其并發(fā)癥中，BDNF表達(dá)水平大多數(shù)呈下降趨勢(shì)，部分說明了糖尿病的代謝紊亂與BDNF合成障礙相關(guān)。BDNF可以通過抑制飲食調(diào)節(jié)能量平衡，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島功能紊亂，改善血糖代謝及脂肪肝，改善中樞及外周神經(jīng)元的功能。目前糖尿病及其并發(fā)癥的治療中并沒有特別理想的藥物，如果能將BDNF對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制研究清楚，將藥物的緩釋技術(shù)應(yīng)用于BDNF，使血液中維持穩(wěn)定的BDNF濃度，則可以有效地控制血糖，因此BDNF可能是治療糖尿病，防治糖尿病并發(fā)癥的新一代較為有效的藥物。

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