葉 浩綜述，張樹友審校

0 引 言

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種具有較高發(fā)病率和病死率的臨床常見急腹癥，一般分為輕癥AP(mild acute pancreatitis，MAP)和重癥AP(severe acute pancreatitis，SAP)，約 20% ～30% 的患者可發(fā)展為SAP并導致多器官功能衰竭，總體病死率為5% ～10%［1］。AP目前無特殊藥物及治療方法。近年來隨著醫(yī)療及護理水平的提高，該病病死率有所下降，介入治療如內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)等手術(shù)治療可降低SAP住院患者的病死率。人們對細胞凋亡及壞死在AP中的作用及其機制進行了比較深入的研究，認為凋亡在AP中作為一個保護機制，抑制凋亡則會使AP病情加重。自噬是繼細胞凋亡和壞死之后AP腺泡細胞死亡方式的又一研究熱點，但目前國內(nèi)外對其在AP中的作用及其機制還處于起步階段。

1 細胞主要死亡方式

胰腺腺泡細胞凋亡和壞死是我們較為熟知的2種死亡方式。近年來，自噬性細胞死亡和脹亡也開始被人們認識并逐漸引起重視［2］。脹亡常伴有漿膜滲透屏障衰竭，進而引起細胞內(nèi)酶及其他內(nèi)容物釋放，在組織學上的變化就是發(fā)展為壞死，即“腫脹性壞死”。除此之外，人們又發(fā)現(xiàn)了壞死性凋亡模式，并認為也是一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡方式。壞死是人們早期從病理形態(tài)學特點定義細胞的一種死亡方式，是一種在較強應激狀態(tài)下細胞的一種被動死亡方式，常伴有組織的炎癥反應。起初認為凋亡是一種受調(diào)節(jié)的caspase依賴的機制，而壞死是由無調(diào)節(jié)的過程所致，然而越來越多的研究表明壞死也可作為一種程序性細胞死亡方式，它可從受調(diào)節(jié)的非caspases依賴的細胞信號途徑中發(fā)生，其形態(tài)學特征像壞死，稱為壞死性凋亡［3-4］。Zhou 等［5］認為，MLKL、PGAM5、Drp1、DAI、RIP1 和 RIP3 在程序性壞死信號轉(zhuǎn)導中起關(guān)鍵作用。

1.1 凋亡 凋亡又稱Ⅰ型程序性細胞死亡，目前關(guān)于凋亡機制的研究已比較明確，發(fā)現(xiàn)了許多關(guān)鍵的細胞靶因子參與了其過程，這其中包括caspases。在凋亡的整個過程中，牽涉到很多相關(guān)基因的參與表達，凋亡的典型細胞形態(tài)學改變包括:細胞皺縮、核濃縮、染色質(zhì)邊集、DNA降解、膜起泡、核和細胞質(zhì)斷裂成凋亡小體，后被鄰近的細胞(包括周邊的巨噬細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞)吞噬和降解。在這個過程中，細胞膜結(jié)構(gòu)保持完整，防止細胞外碎片堆積，因此不伴炎癥反應。參與凋亡的基因很多，主要包括Bcl-2家族和caspase家族。Messner等［6］指出，在特定情況下凋亡過程也許未完成，而接著繼發(fā)壞死。當細胞由凋亡向壞死轉(zhuǎn)換后導致細胞內(nèi)炎癥因子釋放，導致炎癥發(fā)生。

1.2 自噬 自噬又名Ⅱ型程序性細胞死亡，是繼細胞凋亡之后細胞死亡方式的又一研究熱點，為真核細胞所特有。自噬是指自噬體與溶酶體結(jié)合，自噬體由細胞通過雙層膜結(jié)構(gòu)包裹待降解產(chǎn)物形成，與溶酶體結(jié)合后通過溶酶體酶的降解，為細胞代謝提供能量并完成細胞的更新。自噬的形成過程包括4個階段:啟動階段、延長階段、成熟階段及自噬體的裂解。自噬過程的分子機制復雜，目前研究表明，在哺乳動物及酵母菌中存在有超過30多種與自噬形成的相關(guān)基因(autophagy-related gene，Atg)［7］。自噬的調(diào)節(jié)亦是一個復雜的過程，參與到自噬過程中的信號轉(zhuǎn)導分子非常復雜，自噬調(diào)控的信號通路包括mTOR途徑和不依賴mTOR途徑。自噬在細胞中的作用相當于一把“雙刃劍”，研究表明:基質(zhì)細胞衍生因子-1β可通過誘導骨髓間充質(zhì)干細胞自噬從而使細胞存活［8］。但在特定狀態(tài)下，過度的自噬過程的發(fā)生可引起凋亡細胞的程序性死亡，也叫自噬性程序性細胞死亡［9］。

2 凋亡和自噬在AP中的作用

2.1 凋亡與AP 研究表明，胰腺腺泡細胞凋亡在AP中有重要意義，被認為是一種保護機制［10］。抑制凋亡使AP癥狀明顯加重，誘導凋亡則可改善AP的嚴重程度。很多基因參與了AP細胞凋亡，包括Bcl-2家族和caspase家族。Bcl-2家族可分為凋亡抑制基因如Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、mcl-1 等和凋亡促進基因如Bax、Bel-x5、Bak、Bad 等;caspase家族包括為細胞凋亡的起始者(caspase-2，caspase-8，caspase-9 和caspase-10)與執(zhí)行者(caspase-3，caspase-6和 caspase-7)，研究證明caspase-3是哺乳動物細胞凋亡的關(guān)鍵酶［11］。近年來，有人提出與凋亡相關(guān)的微小RNA(MicroRNA，miRNA)參與了AP的發(fā)病，在大鼠AP模型中檢測出可能與凋亡相關(guān)的miRNA，其中上調(diào)表達miRNA 5條，下調(diào)miRNA 3條，這為鑒定AP凋亡相關(guān)性miRNA 建立了實驗基礎(chǔ)［12］。

2.2 自噬與AP 胰酶的激活和炎癥反應被認為是AP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機制，AP早期腺泡細胞中便發(fā)現(xiàn)大量空泡，研究證明蛋白酶原激活發(fā)生在這些空泡結(jié)構(gòu)中，這些空泡是雙層膜的，且膜上有自噬標志物LC3-Ⅱ的存在，這些空泡結(jié)構(gòu)后期被證明是自噬泡。Mareninova等［13］認為受損的自噬參與了大鼠AP胰腺腺泡空泡形成及胰蛋白酶的激活;他們的動物模型降解自噬的長壽蛋白下降，包含某些細胞器如線粒體、高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細胞質(zhì)中的一些可溶性蛋白的大量自噬泡的存在，提示自噬異常，而溶酶體蛋白酶的減少使自噬溶酶體增加，而溶酶體蛋白酶缺陷和不平衡(Cathepsin B與Cathepsin L)從而造成自噬溶酶體的降解能力下降，使得大量的酶原堆積在自噬溶酶體內(nèi)引起酶原激活和細胞損傷，因此過多的自噬是引起酶原激活的原因，受損的自噬參與了胰蛋白酶原的激活。Mizushima等［14］報道，禁食的GFP-LC3小鼠胰腺組織中誘導了大量的自噬，并伴隨酶原顆粒的減少，但沒有產(chǎn)生與AP相似的形態(tài)學變化，揭示了正常的自噬功能并不是AP的發(fā)病原因。Feng等［15］認為，白細胞介素-22能通過抑制自噬使大鼠AP病情好轉(zhuǎn)。Kim等［16］指出熱休克蛋白(HSP70)與自噬在AP中有相關(guān)性。

2.3 自噬與凋亡在AP中的相互關(guān)系 自噬和凋亡在AP中的關(guān)系復雜，目前國內(nèi)外關(guān)于此方面的研究比較少見，但在腫瘤細胞的研究中有相關(guān)報道。在AP發(fā)病中，自噬、凋亡往往共同參與調(diào)控腺泡細胞的命運。自噬參與了酶原的激活，而腺泡細胞凋亡被認為是一種保護機制，兩者共同存在于AP中，關(guān)系相當復雜，對立統(tǒng)一存在于AP發(fā)病過程。

2.3.1 自噬對凋亡的影響 有人認為自噬可調(diào)控凋亡，自噬可抑制細胞凋亡從而使細胞存活，但也有人認為自噬和凋亡相互促進。研究表明:抑制AP胰腺腺泡細胞的自噬可促進細胞的凋亡［17］，因此抑制腺泡細胞的自噬可改善病情。在國內(nèi)，有人以AP大鼠為對象，用自噬抑制劑3-MA抑制自噬后，發(fā)現(xiàn)凋亡現(xiàn)象增強［18］。在人乳腺癌細胞 MCF-7中，細胞自噬早于凋亡的發(fā)生，而凋亡能被自噬抑制劑如3-MA所抑制。在凋亡受損時，自噬也可作為備用方式造成細胞死亡，自噬自身亦可引起細胞死亡。Zhang等［19］認為自噬相關(guān)蛋白p62/SQSTM1可誘導凋亡的發(fā)生。

2.3.2 凋亡對自噬的影響 自噬和凋亡的關(guān)系本來就是一個爭議很大的話題。Chvanov等［17］認為自噬與凋亡在AP發(fā)病中相互拮抗，抑制凋亡也會誘導胰腺腺泡細胞自噬性死亡。有人以內(nèi)皮細胞為研究對象，認為凋亡對細胞自噬無明顯影響，但在Hela細胞中，抑制凋亡，可使細胞自噬增強［20］。

總之，自噬與凋亡存在重要聯(lián)系，在不同疾病、同一疾病不同發(fā)展階段、不同組織中其相互作用機制不同。凋亡的調(diào)控機制很多，其中線粒體途徑、死亡受體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力途徑與自噬也存在聯(lián)系。Djavaheri等［21］以實驗證實在線粒體和死亡受體介導的細胞凋亡中，自噬相關(guān)蛋白Beclin 1是caspase 3、caspase 7、caspase 8的剪切對象，剪切后的 Beclin 1將失去自噬誘導活性，而具有促進細胞凋亡的作用。當細胞發(fā)生凋亡時，Atg5同樣可被caspase剪切，與線粒體上的 Bcl-2相互作用失去自噬誘導活性，加速細胞凋亡性死亡［22］。自噬和凋亡信號通路分子調(diào)節(jié)機制相互交錯，當細胞處于應激狀態(tài)下，某一刺激信號可能激活其中一條信號通路，而與其相關(guān)聯(lián)的分子信號往往又激活另一條信號通路并調(diào)整一些非常關(guān)鍵的基因。目前關(guān)于自噬與凋亡在AP中的關(guān)系，尚未見相關(guān)報道。有研究發(fā)現(xiàn)某些分子信號和信號通路相關(guān)蛋白在AP中表達異常，這些分子和通路同時與凋亡和自噬相關(guān)。

3 AP發(fā)病過程中與自噬和凋亡相關(guān)的共同分子機制

3.1 磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/Akt PI3K包括多種亞單位和亞型，主要分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，PI3K/Akt/mTOR信號通路的構(gòu)成包括 RTK→PI3K→PKB/Akt→TSC2/TSCl→Rheb→mTOR1/mToR2→S6Ks/4E-BPl。Akt又叫蛋白激酶B，是PI3K下游重要的分子，主要分為Akt1、Akt2和Akt3。近年研究表明 PI3K/Akt信號通路能經(jīng)多種途徑調(diào)節(jié)細胞凋亡，使細胞存活，其主要的機制包括:①BAD屬于Bcl-2家族，BAD與Bcl-2或Bcl-xl形成復合體促進凋亡，BAD如被磷酸化，就能與伴侶蛋白(Chaperone)14-3-3結(jié)合，從而阻斷BAD與Bcl-2/或Bcl-xl結(jié)合，抑制凋亡，而Akt是很強的BAD激酶。研究證明LY294002能阻止Akt引起的BAD磷酸化［23］。②直接或間接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子家族如 Forkhead、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、p53 等，進一步調(diào)控細胞存活，NF-κB 活化后，促進細胞Bcl-xl表達。PI3K/Akt是調(diào)控細胞自噬的一條重要的信號通路，通過mTOR機制調(diào)節(jié)自噬。自噬體形成與AP時胰蛋白酶原的激活相關(guān)。研究表明:采用PI3K基因敲除建立的AP小鼠模型，發(fā)現(xiàn)胰腺炎炎癥程度減輕，凋亡現(xiàn)象較前明顯，但無明顯自噬變化，提示PI3K可調(diào)控胰腺腺泡細胞凋亡［24］。對采用PI3Kγ基因敲除的AP小鼠模型，發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細胞自噬明顯減輕，說明PI3K可增強自噬而促進酶原激活［25］。國內(nèi)有學者認為:化療藥物可通過PI3K-Akt-mTOR信號通路誘導自噬從而降低腫瘤化療敏感性［26］。

3.2 NF-κB 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) 在AP中往往伴有轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，進而使多種促炎基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB被認為是AP炎癥反應的一個關(guān)鍵因素。研究表明:硫化氫合成的相關(guān)酶胱硫醚7一裂解酶抑制劑(DL-propargylglycine，PAG)可誘導AP胰腺腺泡細胞凋亡從而對模型大鼠起保護作用，同時伴有NF-κB表達減弱，并認為這種由PAG誘導的凋亡可能與其抑制NF-κB活性相關(guān)聯(lián)［27］。NF-κB調(diào)控的凋亡相關(guān)靶基因包括BCL-X，cIAPs等。在 AP發(fā)病過程中，NF-κB信號通路也參與了其他重要器官的損傷，其機制主要是促進細胞凋亡，如在AP肝損傷時，NF-κB增強肝枯否細胞凋亡從而加重AP肝損傷［28］。在AP肺損傷中也有相關(guān)報道。Yang等［29］認為:NF-κB可誘導 AP胰腺腺泡細胞自噬，NF-κB抑制劑PDTC(吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽)可抑制NF-κB活性減輕自噬從而抑制胰蛋白酶原的活化，因此抑制NF-κB活性可能對AP治療有意義。TNF-α在AP發(fā)生時表達增高，有研究表明:TNF-α可調(diào)控AP時caspase-3的表達，抑制TNF-α、caspase-3陽性率，胰腺細胞的凋亡指數(shù)顯著升高［30］。在AP發(fā)病中:TNF-α、白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)與肺損傷中 PMNs的凋亡延遲相關(guān)［31］。有學者指出:TNF-α誘導蛋白3相互作用蛋白1是重要的NF-κB調(diào)控蛋白，可調(diào)控NF-κB的表達及細胞凋亡［32］。另有研究提出，TNF-α亦參與了自噬的調(diào)節(jié)，Ye等［33］發(fā)現(xiàn)，TNF-α 可誘導細胞自噬的發(fā)生。

3.3 Bcl-2與Beclin Bcl-2是參與調(diào)控凋亡的關(guān)鍵因素，抗凋亡和促凋亡相互作用，共同調(diào)控線粒體結(jié)構(gòu)及功能的穩(wěn)定性。Bcl-2能通過BH3結(jié)構(gòu)域與同族促凋亡蛋白結(jié)合而形成異原二聚體從而維持促凋亡蛋白在細胞內(nèi)穩(wěn)定分布。在AP中Bcl-2在防治腺泡細胞和導管上皮細胞過度凋亡中起作用。在AP中常伴有胰腺腺泡細胞凋亡，凋亡在AP中被認為是一種保護機制。Bcl-2常被用作為凋亡的檢測指標。但近年來又有研究表明:Bcl-2可與自噬相關(guān)基因Beclin-1結(jié)合從而阻止其介導的細胞自噬［34］。研究表明:抗凋亡蛋白Bcl-2具有能夠容納BH3結(jié)構(gòu)域的疏水凹槽且其能與Beclin1結(jié)合，結(jié)合后形成Bcl-2-Beclin1-Vps34復合物，使脂質(zhì)激酶Vps34活性明顯下降，可抑制Beclin1介導的自噬［35］。

3.4 Atg5 自噬過程包括很多Atg的參與，各種Atg在自噬發(fā)生發(fā)展過程中的不同階段發(fā)揮不同作用，其中部分參與隔離膜的形成，部分參與自噬體的形成，部分參與自噬體與溶酶體的結(jié)合形成自噬溶酶體。各種自噬基因相互配合共同完成自噬過程。Atg5在自噬過程中是很重要的角色，在自噬體形成前期，Atg5和Atg12結(jié)合形成自噬共軛連接體Atg5-Atg12，為自噬形成所必須。對Atg5基因敲除小鼠腹腔注射雨蛙肽誘導AP模型，發(fā)現(xiàn)自噬現(xiàn)象明顯減弱。但近年來研究表明，Atg5參與了凋亡信號的調(diào)控［36］。

3.5 caspase caspase是調(diào)控真核細胞凋亡的一類重要的細胞因子，但近年來有文獻報道caspase亦參與了自噬的調(diào)控。有人提出，抑制caspase-8的表達，可誘導急性粒單細胞白血病u937細胞自噬，這種自噬可隨著Beclin1和Atg7基因的沉默而被抑制，說明caspase-8調(diào)控自噬可能與Beclin1和Atg7有關(guān)［37］。隨著AP病情的發(fā)展，凋亡逐漸減弱而自噬呈增強趨勢，抑制Caspase活性使AP凋亡下調(diào)，病情加重。

4 結(jié) 語

AP腺泡細胞各種死亡方式相互關(guān)聯(lián)，共同調(diào)控細胞命運，某種情況下相互轉(zhuǎn)化。上述各種相關(guān)因子在AP中異常表達，可能直接或間接參與了自噬和凋亡的調(diào)控。P53、DRAM、DAPK等基因也可能成為自噬和凋亡的交叉點，主要表現(xiàn)于腫瘤細胞中。此外，ROS、HIF-α及鈣超載等因素也被認為與自噬和凋亡有關(guān)。在AP中，細胞以何種方式死亡對病情的輕重程度影響較大，目前對凋亡在AP中的作用及其機制已比較深入，認為自噬參與了AP胰蛋白酶原的激活從而加重病情，但對其機制的研究尚處于起步階段。自噬和凋亡在AP中的作用相當復雜，對其機制的闡明可指導我們采取正確的措施使腺泡細胞趨向于有益于病情發(fā)展的死亡方式，對AP的治療有很大意義。

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