蒲冬玉(綜述),邢艷秋(審校)

(1.淄博市中心醫(yī)院干部病房，山東 淄博 255036； 2.山東大學齊魯醫(yī)院心內(nèi)科，濟南 250012)

application

1968年，Gramiak等[1]對心臟及大血管進行檢查時，通過導管注射搖動過的液體，在M型超聲心動圖中見到明顯的回聲增強效應。隨后人們發(fā)現(xiàn)搖動過的生理鹽水和葡萄糖等均能產(chǎn)生類似的微泡回聲增強效應。DeMaria等[2]于1980年第一次用超聲造影劑直接注入冠狀動脈使心肌灌注顯影。Goldman等[3]第一次將心肌聲學造影(myocarial contrast echocardiography,MCE)應用于臨床。Feinstein等[4]首次報道采用聲振的方法制作聲學造影劑，并從此開創(chuàng)了經(jīng)肺聲學造影劑研究的新時代。本文就心肌聲學造影的發(fā)展及研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 心肌聲學造影劑的進展

聲學造影劑由外殼和核心兩部分組成，外殼多為蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)或多聚化合物，核心為空氣或特殊氣體。第一代造影劑內(nèi)含氣體多為空氣，包括Levovist、Albunex、Echovist等，此類造影劑不穩(wěn)定，不能通過肺循環(huán)，主要為右心室腔顯影劑。第二代內(nèi)含氣體為氟碳氣體或其他惰性氣體，包括Optison、MRX-115、FS-069、Imagent(AF0150)、NC100100、Sonovue(BR-1)、Sonovist(SHU-563A)、PESDA-PESDA等。此類造影劑穩(wěn)定性提高，微泡能夠產(chǎn)生較好的諧波信號，并且能經(jīng)肺循環(huán)使左心顯影。第3代造影劑內(nèi)含惰性氣體，尚在實驗研究中，在第2代的基礎(chǔ)上黏附靶體或具有診斷治療作用的復合物[5]，傾向于靶向作用，除有診斷價值外，可使其攜帶基因片段，達到治療目的。正在研制的氟碳制劑如Imagent As0150、NC100100以及SHU-563等，是有應用前途的新型心肌聲學造影劑。

2 有關(guān)聲學造影的超聲成像技術(shù)

2.1二次諧波成像技術(shù) MCE所用的微泡造影劑具有較強的非線性傳播的特點，當探頭發(fā)射的聲波通過微泡的非線性傳播時出現(xiàn)波形的畸變，其諧波成分增多，經(jīng)靜脈注射的聲學造影劑進入心肌后，若探頭發(fā)射頻率為2.5 MHz，心肌組織對2.5 MHz超聲回波仍為2.5 MHz，而冠狀動脈血管內(nèi)的微泡不僅有與發(fā)射頻率相同的2.5 MHz的基調(diào)諧波(簡稱基波)，并產(chǎn)生頻率增加2倍的5 MHz回波，此即二次諧波。這種用灰階圖像顯示心肌灌注狀況的方法稱為二次諧波成像技術(shù)。二次諧波成像技術(shù)提高了聲學造影劑顯像的敏感性，能敏感觀測組織器官血流灌注的變化。

2.2觸發(fā)成像技術(shù) 通過心電圖，設(shè)置觸發(fā)間隔，按一定的比例進行觸發(fā)成像。此方法減少超聲照射對造影劑微泡的破壞，有利于經(jīng)靜脈注射造影劑后，造影劑微泡在心肌組織的積蓄。該技術(shù)常與諧波成像技術(shù)聯(lián)合應用，稱為間歇諧波成像技術(shù)。這種觸發(fā)成像技術(shù)能減少心肌內(nèi)微泡破壞，使心肌聲學顯像增強。目前常用的觸發(fā)方式有心電觸發(fā)方式和時間觸發(fā)方式兩種。

2.3脈沖反相諧波成像技術(shù) 脈沖反相諧波成像技術(shù)是指同時發(fā)射2個振幅相同但方向相反，相位相差180°的脈沖成像技術(shù)。在線性傳播中接受的正向和反向回波信號的振幅相同，相位相反，線性回波正負抵消呈無信號，非線性回波中基波信號抵消，諧波信號在相加后產(chǎn)生一個諧波增強信號。心肌組織主要產(chǎn)生線性回聲信號，造影劑微泡在超聲照射下產(chǎn)生非線性回波信號(即諧波信號)增強，提高了信噪比，使成像的分辨力增加。

2.4能量多普勒成像技術(shù) 1992年MeDicken等[6]在多普勒血流成像的其礎(chǔ)上開發(fā)了一種用于分析低速組織運動的新技術(shù)，即多普勒組織成像。多普勒組織成像技術(shù)的能量圖即多普勒組織能量成像，可以檢測心肌室壁運動的功能，它相對傳統(tǒng)彩色多普勒不受超聲束和室壁運動方向之間夾角的影響。在MCE的同時，應用能量多普勒技術(shù)，可以用來定量評估心肌缺血和梗死范圍。

2.5實時心肌成像技術(shù) 自1998年Wei等[7]發(fā)現(xiàn)心肌視頻強度變化與心肌血流速度呈正相關(guān)后，開始了定量心肌聲學造影。該技術(shù)經(jīng)過人們不斷改進后，發(fā)現(xiàn)低能量超聲波照射可以減少微泡的破壞，常規(guī)超聲能量的1/100，對造影劑微泡幾乎無破壞，可以保證實時觀察心肌灌注成像，并可以同時觀察室壁運動及室壁厚度。目前多用于評價冠狀動脈再通前后的心肌灌注情況。

2.6相干造影成像技術(shù) 相干造影成像是一種新型的超聲成像技術(shù)，它通過單脈沖抵消技術(shù)去除基波信號和線性信號，在實時成像技術(shù)的基礎(chǔ)上，可優(yōu)化二維造影圖像質(zhì)量。該技術(shù)具有較高的幀頻及動態(tài)范圍，為可疑心源性胸痛危險分層提供重要信息[8]。

2.7分子成像技術(shù) 分子成像起源于放射、細胞生物和藥理學，借助于化學和生物制劑的作用，使活體內(nèi)的生物過程在細胞和分子水平上特征地顯示和測定[9]。MCE以造影劑微泡為載體，將藥物或者基因輸送到靶向細胞，隨著分子成像技術(shù)的發(fā)展，有望使MCE從心血管疾病診斷到冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的靶向治療，以及客觀地評價治療效果等。

3MCE技術(shù)在冠心病中的應用

3.1評估存活心肌 存活心肌包括頓抑心肌和冬眠心肌，常見于急性心肌缺血或嚴重的慢性心肌缺血。心肌是否缺血與微循環(huán)有密切關(guān)系，微循環(huán)的完整性是MCE的基礎(chǔ)，MCE可以通過多角度對心肌微循環(huán)的完整性進行評價，從而檢測心肌存活性。李東野等[10]對22例經(jīng)彩色超聲檢查存在左心室壁節(jié)段運動障礙的冠心病患者行介入治療，所有狹窄病變均行完全血運重建后，實時心肌聲學造影對檢測存活心肌有較高的臨床價值，聯(lián)合小劑量多巴酚丁胺負荷可提高其檢測價值。李東野等[11]對冬眠心肌檢測與雙核素同時采集法心肌顯像對比，發(fā)現(xiàn)兩種方法相關(guān)性好。

3.2評價冠狀動脈側(cè)支循環(huán) 冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立和發(fā)展影響著缺血性心肌病的預后，冠狀動脈造影只能顯示直徑>100 μm的血管，而心肌大部分側(cè)支循環(huán)的血管內(nèi)徑<100 μm，MCE可以有效顯示直徑<100 μm的血管，全面反映冠狀動脈側(cè)支循環(huán)情況。Vogel等[12]對30例冠心病患者的32個狹窄區(qū)域進行分析，認為MCE可以用來評價側(cè)支血流。Rajesh等[13]以再血管化后小劑量多巴酚丁胺負荷實驗確定的梗死相關(guān)心肌收縮儲備作為存活心肌的標志，通過定性、定量指標評價AMI后閉塞的梗死相關(guān)動脈血流，顯示MCE能準確、可靠檢測側(cè)支循環(huán)。

3.3評價AMI后再灌注治療的療效 AMI后無論是溶栓還是急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療目的是開通梗死相關(guān)動脈，但AMI再灌注治療后仍有患者出現(xiàn)無復流或低復流，與心肌微循環(huán)未得到有效灌注有關(guān)。冠狀動脈造影僅反映心外膜下冠狀動脈病變，MCE能通過心肌灌注反映心肌微循環(huán)狀況，可以作為冠狀動脈血運重建療效判斷的一個有效方法。王偉等[14]對臨床腺苷負荷MCE結(jié)果定量分析發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下MCE能夠檢出冠狀動脈狹窄>75%的心肌灌注異常。吳向軍等[15]對42例心肌缺血患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前后應用實時心肌聲學造影結(jié)合腺苷負荷檢查，發(fā)現(xiàn)治療后心肌最大造影劑充盈缺損面積較治療前減小，MCE表現(xiàn)為“罪犯”血管供應的室壁的造影劑充盈缺損和顯著延遲。吳迪等[16]對36例介入支架或冠狀動脈旁路移植術(shù)進行血運重建患者，應用MCE及冠狀動脈造影或冠狀動脈增強CT成像對術(shù)前、術(shù)后及隨訪6～12個月檢查發(fā)現(xiàn)，MCE與治療前冠狀動脈造影吻合率為89.90%，隨訪6～12個月間，MCE與冠狀動脈影像結(jié)果吻合率為80.56%。

3.4評估冠狀動脈狹窄程度 MCE估價冠狀動脈狹窄主要根據(jù)冠狀動脈血流儲備是否出現(xiàn)異常。微泡造影劑與紅細胞有相似的血流動力學，可以作為紅細胞的示蹤劑，心臟血管內(nèi)的微泡信號在一定程度上代表供應心肌的血流分布情況，微泡濃度即代表心肌血流量，結(jié)合冠狀動脈擴張劑應用，可以觀察區(qū)域性血流量的變化。將MCE與負荷試驗結(jié)合，可早期檢出冠狀動脈病變[17]。熊華花等[18]通過檢測犬的急性心肌缺血發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用腺苷負荷試驗可以評價或鑒別冠狀動脈狹窄50%時缺血心肌和非缺血心??；冠狀動脈狹窄75%以上時，單是MCE即可以評價缺血心肌，表明MCE聯(lián)合腺苷負荷試驗可以提高對犬不同程度缺血心肌檢測的敏感性和特異性。

3.5評價冠狀動脈微循環(huán)和血流儲備 冠狀動脈微循環(huán)是指微動脈、毛細血管和微靜脈構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)。冠狀動脈血流儲備是指冠狀動脈最大程度擴張時的血流量與靜息狀態(tài)下血流量的比值，可以用來評價冠狀動脈微循環(huán)及心肌灌注的狀況。根據(jù)造影劑微泡濃度與心肌視頻密度的線性關(guān)系，計算時間-強度曲線下面積、時間-強度曲線參數(shù)中峰值強度，可以定量局部組織血流量及冠狀動脈血流儲備能力。衛(wèi)張蕊等[19]應用MCE結(jié)合潘生丁負荷試驗檢測的時間-強度曲線參數(shù)中峰值強度可以靈敏地檢測出糖尿病大鼠早期的心肌微循環(huán)功能障礙。王瑋等[20]通過實時心肌成像技術(shù)結(jié)合腺苷負荷試驗，運用時間-強度曲線心肌血流量發(fā)現(xiàn)高血壓患者冠狀動脈血流儲備明顯下降。

3.6冠心病的早期診斷 正因為MCE可評價冠狀動脈的微循環(huán)，故有望對冠心病作出早期診斷。俞麗仙等[21]通過對6例冠狀動脈造影正常的疑似冠心病患者，行MCE發(fā)現(xiàn)有4個節(jié)段顯示灌注減弱。MCE可在搏動的心臟上估價冠狀動脈微循環(huán)，了解心肌微血管的完整性和心肌的血流灌注及側(cè)支循環(huán)情況[22]。MCE雖可用來檢測冠狀動脈狹窄，但尚不能用于準確區(qū)分狹窄程度。

3.7評估心功能 目前研究表明，應用MCE測量左心室功能是非?？煽康姆椒?。梗死相關(guān)動脈開放與心肌灌注并不總是一致[23]，即使心外膜冠狀動脈血流恢復，心肌灌注亦不能完全恢復，出現(xiàn)“低再流”或“無再流現(xiàn)象”[24]，造影增強實時三維超聲心動圖可以準確評價犬心肌頓抑的心肌灌注及其局部收縮功能，進行預測心肌再灌注后心功能的改善。房芳等[25]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后選擇性MCE灌注量與射血分數(shù)值呈線性相關(guān)，而且MCE節(jié)段灌注量能夠靈敏地預測局部節(jié)段收縮功能恢復情況。

3.8血栓定位與溶栓治療 利用超聲造影劑微泡作為載體工具，將能與血栓成分特異性結(jié)合的抗體或配體與微泡造影劑外殼結(jié)合，經(jīng)靜脈注射后，微泡表面結(jié)合的配體對靶組織進行靶向顯影，可清晰地顯示血栓的部位，提高血栓顯像。將靶向造影劑與溶栓藥物相結(jié)合，利用超聲波空化效應驅(qū)使溶栓藥向血栓內(nèi)轉(zhuǎn)運，達到溶栓治療作用。李玲等[26]將攜帶尿激酶及精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸的靶向聲諾維造影劑加入自制的新鮮血凝塊即紅色血栓，發(fā)現(xiàn)對體外血栓有溶解作用。

3.9藥物的定位釋放和基因轉(zhuǎn)染 近來有關(guān)超聲造影劑的一系列研究顯示，它可作為運送基因物質(zhì)安全、有效的載體，為MCE在預防和治療心血管疾病方面提供了一個新的方法。超聲照射及微泡在藥物的靶向傳輸中具有一定的靶向性、定位性，并能夠增加靶組織對藥物的吸收，同時具有無創(chuàng)、方便等特點，將靶基因黏附于造影劑微泡上，經(jīng)體外超聲波照射后微泡釋放該基因[27]，達到治療的目的。

4 結(jié)語和展望

隨著超聲技術(shù)的發(fā)展、計算機圖像處理功能的強大及聲學造影劑的改進，MCE將在冠心病領(lǐng)域顯示出它更大的優(yōu)勢，因為MCE可以從解剖、病理、生理等角度提供有關(guān)冠心病的全面信息，與三維超聲心動圖結(jié)合，可更進一步拓展其應用空間。隨著第三代造影劑的研制，其靶向治療發(fā)展前景令人鼓舞。但MCE也有它的局限性，如心率較快時組織信號和運動偽象會干擾成像；左心室的基底段心肌顯像欠佳；冠狀動脈疾病定量診斷尚無統(tǒng)一標準，且準確性及可靠性有待提高。相信隨著此項技術(shù)的日益完善，心血管疾病診斷及治療將會開拓新的途徑。

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