楊文靜(綜述)，胡文秀，方啟晨(審校)

(1.蘇州大學(xué)，江蘇 蘇州 215006； 2.上海市糖尿病研究所/上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200233)

二硫鍵氧化還原酶類似蛋白(Disulfide-bond-A oxidoreductase-like protein,DsbA-L)又稱GST-Kappa或谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶K1(glutathione S-transferase kappa 1,GSTK1)，具有谷胱甘肽-結(jié)合活性和谷胱甘肽-過氧化物酶活性。近年研究發(fā)現(xiàn)，它能與脂聯(lián)素相互作用，促進(jìn)脂聯(lián)素的多聚化和分泌[1]。DsbA-L水平與肥胖癥以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激呈負(fù)相關(guān)，并且能緩解由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的脂聯(lián)素水平下降。此外，DsbA-L基因多態(tài)性與胰島素分泌及脂肪分布相關(guān)。該文從DsbA-L結(jié)構(gòu)、功能及其與脂聯(lián)素之間的關(guān)系等幾個(gè)方面綜述如下。

1 DsbA-L的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

DsbA-L即GSTK1，由Harris等[2]從大鼠肝臟線粒體基質(zhì)中分離純化獲得，研究發(fā)現(xiàn)它有谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase,GSTs)活性，并與可溶性GSTs中Theta類成員GST12-12存在36%的相似性，被歸于GSTs家族的Theta類，用GST13-13表示。1996年P(guān)emble等[3]對(duì)大鼠GST13-13的cDNA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其氨基酸序列與GSTs的其他成員相比同源性甚低，且缺乏可溶性GSTs成員所共有的SNAIL∕TRAIL(Ser-Asn-Ala-Ile-Leu/Thr-Arg-Ala-Ile-Leu)基序，故將GST13-13作為GSTs家族新的一類，GST-Kappa。

然而，對(duì)GSTs基因家族進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能分析發(fā)現(xiàn)，GSTK1基因不屬于GSTs基因家族成員[4]，并且GSTK1與細(xì)菌的2-羥基苯并氫(化)吡喃-2-羧化鹽(2-hydroxychromene-2-caboxylate,HCCA)異構(gòu)酶和二硫鍵氧化還原酶A(Disulfide-bond A oxidoreductase，DsbA)在一級(jí)序列和二級(jí)結(jié)構(gòu)上有較高的同源性[5-6]。DsbA是硫氧還原蛋白家族的一個(gè)亞族，在細(xì)菌的分泌蛋白折疊過程中具有催化二硫鍵形成的作用[7]，而HCCA異構(gòu)酶也屬于DsbA家族，涉及原核生物多芳烴代謝分解通路[8]。晶體結(jié)構(gòu)分析同樣顯示，GSTK1和DsbA具有相似的三維結(jié)構(gòu)，且與其他GSTs家族成員顯著不同[6]。2008年Liu等[1]研究發(fā)現(xiàn),GSTK1在促進(jìn)脂聯(lián)素多聚化和分泌方面具有關(guān)鍵作用，結(jié)合既往的研究結(jié)果，將其重新命名DsbA-L。

DsbA-L是相對(duì)分子質(zhì)量為25×103的二聚體[2]。類似于真核生物的蛋白二硫鍵異構(gòu)酶，DsbA-L包含兩個(gè)硫氧還蛋白樣(thioredoxin-like)結(jié)構(gòu)域，但缺乏DsbA家族成員所共有CXXC(C：半胱氨酸；X：任何氨基酸)活性中心，而該活性中心在二硫鍵的氧化形成和還原異構(gòu)過程中起關(guān)鍵作用。值得注意的是，DsbA-L在相應(yīng)于DsbA的這個(gè)CXXC氧化還原活性中心的地方則存在一個(gè)SXXS(S：絲氨酸；X：任何氨基酸)序列[1]，此序列在人、大鼠、小鼠及線蟲等物種間相當(dāng)保守，提示SXXS序列存在重要功能。

2 DsbA-L基因及其組織表達(dá)

大鼠和小鼠的DsbA-L基因分別位于染色體4q23和6B2.1，均由8個(gè)外顯子組成，其編碼蛋白的DNA長(zhǎng)度分別為4.3 kb和4.1 kb，此兩個(gè)種屬的DsbA-L基因的外顯子序列、外顯子側(cè)翼的拼接點(diǎn)序列以及內(nèi)含子的長(zhǎng)度高度相似[9]。人的DsbA-L基因位于染色體7q34，也包含8個(gè)外顯子，全長(zhǎng)5.68 kb[9]。人GSTK1基因編碼區(qū)與大鼠和小鼠GSTK1的cDNAs的同源性為77%，然而人DsbA-L基因5′端非編碼區(qū)序列與嚙齒類動(dòng)物之間無同源性，提示人與嚙齒類動(dòng)物DsbA-L表達(dá)可能存在不同的調(diào)控機(jī)制[10]。對(duì)小鼠GSTK1基因的啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在翻譯起始點(diǎn)上游的-971～-111 bp片段是小鼠GSTK1基因的啟動(dòng)子的重要區(qū)域[11]。

Jowsey等[9]發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠DsbA-L的信使RNA(mRNA)在心、肝、腎和骨骼肌中高表達(dá)，在腦和肺則為低表達(dá)，而在脾臟和睪丸中表達(dá)水平最低。Thomson等[12]對(duì)小鼠肝臟及腎臟樣本的電鏡分析顯示，DsbA-L位于其肝臟和腎臟細(xì)胞的線粒體上。人DsbA-L的mRNA在組織中普遍表達(dá)，在肝臟、腎臟和前列腺中較豐富；進(jìn)一步的體外研究顯示，人DsbA-L蛋白在細(xì)胞的過氧化物酶體和線粒體表達(dá)[10]。2008年Liu等[1]發(fā)現(xiàn)，GSTK1蛋白在小鼠和人的脂肪組織中均為高表達(dá)，且表達(dá)水平在肥胖時(shí)顯著下降。

3 DsbA-L與脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，具有增強(qiáng)胰島素敏感性，抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化等多種功能。脂聯(lián)素含有膠原樣結(jié)構(gòu)域和球形結(jié)構(gòu)域，在血漿中它以低相對(duì)分子質(zhì)量的三聚體、中等相對(duì)分子質(zhì)量的六聚體和高相對(duì)分子質(zhì)量的多聚體三種形式存在。脂聯(lián)素通過其球形結(jié)構(gòu)域形成三聚體，兩個(gè)三聚體通過第39位半胱氨酸間的二硫鍵形成六聚體，六聚體作為一個(gè)結(jié)構(gòu)單位以束狀樣結(jié)構(gòu)形成由12～18個(gè)六聚體組成的多聚體[13]。不同的多聚體具有不同的生物學(xué)作用，研究表明高相對(duì)分子質(zhì)量多聚體是脂聯(lián)素代謝作用的主要活性形式[15]。脂聯(lián)素的多聚化受損不僅可導(dǎo)致其分泌和功能的缺陷，而且與2型糖尿病及胰島素敏感性關(guān)系密切[13-15]。脂聯(lián)素生物合成與分泌的調(diào)控機(jī)制目前尚不明確。

2008年Liu等[1]發(fā)現(xiàn)，DsbA-L與脂聯(lián)素之間存在相互作用，在前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的過程中DsbA-L和脂聯(lián)素的表達(dá)同時(shí)顯著增加。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中過度表達(dá)DsbA-L可增加高相對(duì)分子質(zhì)量脂聯(lián)素水平，并促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌；通過RNA干擾技術(shù)抑制DsbA-L的表達(dá)，則導(dǎo)致脂聯(lián)素表達(dá)及分泌減少、高相對(duì)分子質(zhì)量脂聯(lián)素與低相對(duì)分子質(zhì)量脂聯(lián)素比值顯著降低，而且這個(gè)抑制作用對(duì)脂聯(lián)素是特異的，對(duì)其他脂肪因子(如廋素和抵抗素)的表達(dá)水平并無顯著影響。研究還發(fā)現(xiàn)，DsbA-L的SXXS保守序列(16Ser-Pro-Tyr-19Ser)對(duì)其調(diào)控脂聯(lián)素多聚化具有關(guān)鍵性的作用，Ser16的突變可阻止DsbA-L與脂聯(lián)素的結(jié)合，影響DsbA-L對(duì)高相對(duì)分子質(zhì)量脂聯(lián)素形成的促進(jìn)用[1]。這些結(jié)果提示：DsbA-L與脂聯(lián)素的關(guān)系密切，在脂聯(lián)素的形成和分泌中扮演重要角色。

一系列研究顯示，噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物可以提高血漿脂聯(lián)素水平[16-17]。TZDs是過氧化物酶體增生激活受體 γ(peroxisome proliferatoractivated receptor γ,PPARγ)的配體，可激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。PPARγ被認(rèn)為是促進(jìn)脂聯(lián)素生物合成的調(diào)節(jié)因子，其確切機(jī)制尚不十分明確。有研究顯示，TZDs促進(jìn)高相對(duì)分子質(zhì)量的脂聯(lián)素合成及分泌增加，而對(duì)脂聯(lián)素的mRNA水平無影響，提示TZDs誘導(dǎo)的脂聯(lián)素水平增高可能發(fā)生在翻譯后水平[18-19]。Liu等[1]發(fā)現(xiàn)，TZDs 在增加DsbA-L表達(dá)的同時(shí)，也使高分子質(zhì)量脂聯(lián)素的形成以及脂聯(lián)素的分泌增加，而且DsbA-L表達(dá)改變對(duì)脂聯(lián)素的mRNA水平無顯著影響；研究還發(fā)現(xiàn)，DsbA-L促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌和多聚化，而對(duì)于存在二硫鍵形成缺陷的脂聯(lián)素(C39S突變脂聯(lián)素)，DsbA-L既不能增加此突變脂聯(lián)素的表達(dá)，也不能促進(jìn)其多聚化。因此，DsbA-L可能作為分子伴侶或蛋白折疊催化酶調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的組裝和分泌。TZDs通過激活PPARγ上調(diào)DsbA-L，由此提供有利于蛋白折疊的環(huán)境，從而促進(jìn)脂聯(lián)素的多聚化以及分泌。

最近發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以促進(jìn)脂聯(lián)素的多聚化和表達(dá)[20]。研究顯示，白藜蘆醇上調(diào)DsbA-L的mRNA水平，但對(duì)脂聯(lián)素的mRNA水平無顯著影響[20]。提示白藜蘆醇是通過調(diào)控DsbA-L的表達(dá)，從而增強(qiáng)脂聯(lián)素的多聚化及分泌。

4 DsbA-L與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成與翻譯后修飾、多肽鏈正確折疊與裝配及轉(zhuǎn)運(yùn)的重要場(chǎng)所。來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上核糖體的新生肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔，經(jīng)過信號(hào)肽切除、N-糖基化修飾、二硫鍵形成、與分子伴侶結(jié)合等，折疊成穩(wěn)定的二級(jí)及三級(jí)結(jié)構(gòu)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化環(huán)境以及在其中的多種蛋白分子伴侶對(duì)于膜蛋白和分泌蛋白(如胰島素、脂聯(lián)素)的正確折疊和裝配是必需的[21]。很多因素(如低氧、脂質(zhì)過度負(fù)荷、化學(xué)毒素等)可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與肥胖、糖尿病關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與脂聯(lián)素水平降低相關(guān)[22]，在肥胖、2型糖尿病患者中血漿脂聯(lián)素水平顯著降低[23]，然而肥胖以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在下調(diào)脂聯(lián)素中的作用目前仍不明確。

DsbA-L是目前發(fā)現(xiàn)的與脂聯(lián)素存在相互作用的蛋白之一，可促進(jìn)脂聯(lián)素的多聚化和分泌。DsbA-L在脂肪組織高度表達(dá)，但在肥胖小鼠和人的脂肪組織中DsbA-L表達(dá)均顯著降低[1]，那么DsbA-L與肥胖所致的低脂聯(lián)素血癥與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激之間是否存在聯(lián)系？2010年Zhou等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，db/db小鼠和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠均存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其血清脂聯(lián)素水平以及脂肪組織中DsbA-L表達(dá)水平顯著降低；用?；切苋パ跄懰峋徑鈨?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后，db/db小鼠和高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠的低血清脂聯(lián)素水平和DsbA-L低表達(dá)均得到改善。細(xì)胞水平的研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可下調(diào)DsbA-L的表達(dá)，并且影響3T3-L1脂肪細(xì)胞的脂聯(lián)素水平及其分泌[24]。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中過表達(dá)DsbA-L，則可緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的脂聯(lián)素水平下降和高相對(duì)分子質(zhì)量脂聯(lián)素的降低；在3T3-L1脂肪細(xì)胞中用RNA干擾抑制DsbA-L表達(dá)，可致細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂聯(lián)素水平以及高分子質(zhì)量脂聯(lián)素顯著降低[24]。這些結(jié)果提示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肥胖誘導(dǎo)的脂聯(lián)素下調(diào)中具有重要作用，DsbA-L促進(jìn)脂聯(lián)素的裝配和穩(wěn)定性，并且改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)脂聯(lián)素多聚化和分泌水平的影響。肥胖引起的DsbA-L降低，可能導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊的脂聯(lián)素增加，從而影響高分子質(zhì)量脂聯(lián)素的形成和分泌。

5 DsbA-L基因變異與糖脂代謝

2009年Gao等[25]根據(jù)HapMap計(jì)劃公布的中國(guó)人單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)和美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)，選擇DsbA-L基因的一個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)-1308G→T，在1045例上海地區(qū)社區(qū)人群中對(duì)該變異與2型糖尿病和肥胖及其中間性狀進(jìn)行了關(guān)聯(lián)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，-1308G→T不僅與體脂分布相關(guān)，而且與胰島素分泌相關(guān)。然而，在研究中未發(fā)現(xiàn)-1308G→T變異與血清脂聯(lián)素水平以及高分子質(zhì)量脂聯(lián)素水平相關(guān)。由于脂聯(lián)素的生物合成及分泌和多種因素(如肥胖、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂聯(lián)素基因變異等)有關(guān)，DsbA-L基因變異在其中可能僅是微效作用，變異與脂聯(lián)素的相關(guān)性需要在更大人群中作進(jìn)一步研究。2010年Shield等[26]報(bào)道，對(duì)194例不同種族人群(94例高加索人、50例非洲人及50例中國(guó)人)DsbA-L基因變異檢測(cè)，僅發(fā)現(xiàn)在5′端非編碼區(qū)存在兩個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)：-1308G→T和-1032 G→C；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)在-1308處存在一個(gè)法呢醇X受體/視黃醇X受體轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，-1308G→T的變異使得DsbA-L基因啟動(dòng)子活性在人肝癌細(xì)胞增加了55%，而在人胚腎293細(xì)胞則降低了59%。這個(gè)在不同細(xì)胞系存在不同影響的結(jié)果提示，-1308G→T變異可能是調(diào)控DsbAL表達(dá)以及DsbAL作用發(fā)揮的一個(gè)重要遺傳調(diào)節(jié)因素。此外，-1032 G→C變異改變了DsbAL基因的甲基化位點(diǎn)，-1032C容易發(fā)生甲基化；-1032G→C的變異導(dǎo)致DsbAL轉(zhuǎn)錄活性在人肝癌細(xì)胞和人胚腎293細(xì)胞均下降38%。

6 展 望

肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病是由基因及環(huán)境因素共同參與、相互作用的復(fù)雜病，與糖脂代謝紊亂、炎性反應(yīng)和細(xì)胞應(yīng)激等關(guān)系密切。脂聯(lián)素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、降血糖及增強(qiáng)胰島素敏感性等特點(diǎn)，對(duì)糖、脂代謝的調(diào)節(jié)具有重要作用，在治療2型糖尿病和肥胖方面有廣泛的前景。DsbA-L是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的多聚化的關(guān)鍵蛋白，并可以緩解由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的脂聯(lián)素水平下降。因此，DsbA-L是一個(gè)具有廣泛前途的藥物新靶點(diǎn)，對(duì)于其作用機(jī)制的深入研究將為治療各種代謝疾病提供一個(gè)新的途徑。

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