王 平(綜述)，葉山東(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院風濕科,合肥 230061； 2.安徽省立醫(yī)院內分泌科,合肥 230001)

糖尿病腎臟病變是糖尿病患者的一個重要并發(fā)癥，其中最具特征性的是糖尿病腎小球硬化癥，即所謂的糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病患者最重要的微血管慢性并發(fā)癥之一，臨床醫(yī)師對DN早期病變的認識，并采取有效的干預措施可延緩DN的發(fā)生、發(fā)展，改善其預后。2009年美國腎臟病基金會公布的指南指出，蛋白尿(微量或大量蛋白尿)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)重要的臨床表現(xiàn)之一[1]。目前臨床上檢測DN主要通過測定尿清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)對DN進行分期,但近年來國內外多項研究表明單一尿清蛋白檢測并不能全面地反映糖尿病患者腎臟受損情況，聯(lián)合腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)的測定可更早期發(fā)現(xiàn)相當一部分糖尿病患者腎功能雖已明顯下降但尿蛋白測定卻仍為陰性或UAER處于正常或僅輕度增高，同時也可了解DN不同階段的腎功能情況[2]。因此，臨床上尤其是對糖尿病患者進行有效準確的GFR測定是非常有意義的。

1 GFR測定及其方法

1.1GFR測定的金標準 腎小球的主要功能是濾過作用，反映其功能的主要指標是GFR,GFR是指單位時間內從腎臟排出某一物質的總量與當時血漿中這一物質的濃度之比。菊粉為從植物根莖提取的不帶電荷的果糖聚合物，相對分子質量為5200，是人體并不存在的物質，菊粉注入血管后不被分解代謝而完全從腎小球濾過，通過腎小管時既不被重吸收也不分泌，符合GFR測定要求，故菊粉清除率目前仍為評價GFR的金標準，但其測定過程繁瑣，作為臨床常規(guī)測定方法不能被推廣，故本方法主要用于實驗研究。近年較多應用放射性核素標記的顯象劑測定GFR，如放射性99锝二乙烯三胺五乙酸(technetium-99m 2B triamine pentaacetic acid，99Tcm-DTPA),放射性51鉻乙二胺四乙酸(chromium-51,Etuhylenediaminetetra acetic acid,51Cr-EDTA)等。99Tcm-DTPA價格相對便宜，制備操作均方便，對患者的輻射劑量亦很低而被廣泛接受使用。依據(jù)2002年《K/DOQI慢性腎臟病臨床實踐指南》，正確檢驗GFR極為重要，以往經(jīng)典的菊粉清除率與目前臨床上作為金標準的放射性核素GFR測定的相關性高達0.97以上[3]。

1.2血肌酐及肌酐清除率評價GFR 血肌酐和肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)在臨床常用來反映腎功能，肌酐是肌肉組織中肌酸和磷酸肌酸分解的產(chǎn)物，與肌肉量呈正比，短期內變化很小，肌酐相對分子質量為113，在體內不與蛋白結合，能自由地濾過腎小球，少量可由近端腎小管排泄，不被重吸收，在外源性肌酐攝入穩(wěn)定的情況下，血肌酐水平和Ccr取決于腎小球濾過能力，故可作為評價GFR受損和腎功能損害程度的指標。但因腎小管可分泌肌酐，其分泌呈飽和形式，主要通過有機陰離子途徑，某些藥物，如甲氧芐啶、西米替丁、頭孢西啶等會阻斷遠端腎小管對肌酐的分泌，導致肌酐水平升高，但GFR并沒有改變，在腎功能不全的情況下可代償性增高，且血肌酐受到性別，年齡，飲食，肌肉容量等多種因素的影響，此外，腎小管可分泌肌酐，致Ccr往往過高估計GFR。故在患者因個體差異，服用藥物或已存在腎功能不全等情況時血肌酐水平和Ccr不能真實地反映腎功能情況；另外，血肌酐水平不能準確地反映腎臟損害的早期變化(腎小球高濾過或GFR的早期下降)。Ccr較肌酐反映GFR準確，但操作過程較復雜，常導致結果誤差。

1.3根據(jù)血肌酐推算GFR 由于血肌酐和Ccr評價GFR的局限性以及測定相對較復雜，獲得結果的時間相對較長，美國CKD預后指南及美國糖尿病學會糖尿病指南建議臨床中可應用預測方程推算GFR,即eGFR，并推薦成人使用MDRD和CG方程[4]。MDRD方程有7種形式，其中方程7因僅包含血液學參數(shù)和人口特征參數(shù)，形式較為簡單，結果相對準確如今被廣泛應用于臨床。CG方程[5]：eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=[(140-年齡)×體質量(kg)×0.85(女性)]/[72×血肌酐(μmol/L)×體表面(m2)] ；MDRD-7方程:eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=170×血肌酐(μmol/L)-0.999×年齡(歲)-0.176×血清尿素氮(mmol/L)-0.170×血清白蛋白(g/L)0.318×0.762(女性)。1999年該方程又被進行簡化，得到簡化的MDRD方程[6]：186×血肌酐(μmol/L)-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)?？紤]到eGFR的數(shù)據(jù)主要來源于西方人群，且研究表明影響其結果準確性的主要為種族因素，故2006年全國eGFR課題協(xié)作組采用MDRD方程對我國CKD患者進行了評估，并對該方程予以改良后使之更適用于中國人群，改良后的MDRD方程為：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血肌酐(μmol/L)-1.234×年齡(歲)-0.179×0.79(女性)[7]。

1.4血漿放射性核素方法測量GFR 早在20世紀五六十年代，國內外即開始應用放射性核素功能測定計算GFR或進行核素腎動態(tài)顯像的同時定量分析GFR以及其他參數(shù),目前已成為臨床常用的方法。早期使用放射性核素方法測量和計算GFR，最典型的方法是使用131I標記的鄰碘馬尿酸(131I-OIH)(碘131標記的鄰碘馬尿酸，iodine-131 O iodine hippuric)或其他一些放射性示蹤劑經(jīng)脈注射至體內，然后根據(jù)即刻在雙腎位置體外放射性計數(shù)獲得時間與放射性變化曲線(腎圖)推算雙腎GFR，另一種方法是給患者注射51Cr-EDTA，然后連續(xù)靜脈采血測量血漿放射性計算的變化并依此推算GFR。從20世紀80年代開始，由于伽馬相機和單光子發(fā)射計算機化斷層顯像的廣泛應用，99Tcm-DTPA或其他類似的腎小球濾過型放射性藥物進行腎動態(tài)顯像被臨床用于估算GFR值。但核素顯像測量GFR也受多種因素的影響，包括測量放射性劑量的準確性，“彈丸”注射技術，患者的體形變異和腎臟位置差異，腎臟疾病嚴重程度和腎外因素干擾，計算機處理方法和操作技能等因素的影響，因此計算GFR存在不確定性，目前很多研究采用新的放射性藥物或改進測量的計算方法，以提高GFR測量的準確性[8]。新的影像學研究采用核磁動態(tài)造影方法計算GFR，新的研究結果提示該方法有較高的準確性及臨床應用前景[9]。

1.5血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C評估GFR 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C)為一種非糖基化的堿性蛋白質，相對分子質量為13 359，屬半胱氨酸蛋白酶抑制cystain超家屬，機體內幾乎所有的有核細胞均能產(chǎn)生cystain C，且細胞cystain C的產(chǎn)生率多處在相對恒定狀態(tài)。cystain C完全由腎小球自由濾過而排出體外，并在腎小管幾乎完全被重吸收和降解，不再重新回到血液中且不由腎小管分泌，亦不受性別、肌肉容量、炎癥反應等多種因素干擾，檢測過程方便、簡潔。近年來一些研究證實，cystatin C是一項比血肌酐和CCr更準確、更靈敏的評估腎臟病患者GFR的血清標志物[10]。吳紅花等[11]對80例2型糖尿病患者測定cystatin C，其敏感性及特異性均高于肌酐和Ccr。動態(tài)監(jiān)測血清cystatin水平可比較靈敏地反映GFR的變化。

2 糖尿病GFR測定的影響因素

GFR測定是目前臨床上反映DN不同階段腎功能狀態(tài)的特異指標，對了解疾病程度和指導治療有重要價值，但臨床在分析個體GFR時，因注意考慮其影響因素。

2.1年齡 GFR下降速度受多種因素影響，且個體差異性較大，年齡增長是導致GFR下降的主要因素之一，正常人在40～50歲后，GFR即以每年1 mL/min的速率呈線性下降，而在糖尿病人群中，40歲后GFR每年的下降速度則為1.2～1.8 mL/min。國外有研究表明，70歲以后GFR以每年1.05 mL/(min·1.73 m2)的速率下降，且與年齡顯著相關[12]。腎功能增齡性減退在老年人腎功能評估中有重要意義。

2.2血糖 高血糖是DN發(fā)生的根本原因，高血糖狀態(tài)下GFR增高，尤其在糖尿病的早期階段，但長期腎小球高濾過可影響腎小球功能，導致DN的發(fā)生。1型糖尿病患者早期階段腎小球呈超濾過狀態(tài)與高血糖有關，強化血糖控制可緩解其高濾過[13]；2型糖尿病可能也是如此。糖化血紅蛋白可作為血糖控制的金標準，Rigallau等[14]對193例糖尿病患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，GFR與糖化學紅蛋白有相互關系。初診糖尿病患者經(jīng)過治療血糖得到控制后，糖化血紅蛋白的下降伴隨著GFR的顯著降低。早期的高血糖可升高GFR，長期的血糖增高可促進DN發(fā)生和發(fā)展并伴GFR下降[15]。

2.3尿白蛋白 測量UAER是篩查糖尿病合并慢性腎臟疾病患者的基石，但近年越來越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些糖尿病患者GFR已呈中重度降低時[GFR<60 mL/(min·1.73 m2)]其UAER和血清肌酐卻仍可處于正常范圍，臨床上若僅以UAER作為篩查指標，尤其在老年患者中，將有相當一部分CKD患者被遺漏[16]。微量白蛋白是腎小球濾過膜損傷后尿液中最早出現(xiàn)的蛋白質，在糖尿病患者中，尿白蛋白量是病情惡化的危險因子，隨著尿白蛋白水平的增加，患者的存活率下降，微量白蛋白尿是DN早期的臨床證據(jù)，而尿肌酐排泄在正常情況下或腎輕度受損時的排出量基本恒定，采用尿白蛋白/尿肌酐避免了單獨觀察某一單獨指標的片面性，與24 h UAER有很好的相關性[17]。國際糖尿病聯(lián)盟認為隨機尿白蛋白/尿肌酐檢測可作為早期DN的篩查指標，但臨床對那些GFR已明顯降低而尿白蛋白/尿肌酐仍正?；蜉p度增高者，應仔細分析其GFR降低的原因。

2.4糖尿病病程 2型糖尿病可發(fā)生在任何年齡，多數(shù)起病隱匿，一些患者診斷時可有5～10年的病程并伴有早期或明顯的微血管病變，其早期的腎小球高濾過常不明顯，甚至降低，因此對2型糖尿病患者初診時就應同時檢測尿白蛋白排泄和腎功能狀態(tài)，其GFR可增高、正?；蚪档蚚18]；1型糖尿病患者起病多比較快，病程短，疾病早期多呈高濾過狀態(tài)，其GFR較正常增高10%～40%。

2.5蛋白質攝入 臨床研究報道，給健康人群蛋白質攝入和輸注氨基酸后，腎血流量增加，腎小球毛細血管靜水壓升高，GFR上升30%～40%。糖尿病早期(不論1型或2型糖尿病)常存在腎小球高濾過，尤其在血糖控制不佳時，高蛋白攝入可能進一步加重腎小球高濾過，尤其是含纈氨酸的動物蛋白，糖尿病患者應避免高蛋白攝入[19-20]。

3 結 語

糖尿病患者中DN的發(fā)病率高，其中1型糖尿病患者發(fā)病率為30%～40%，2型糖尿病患者為15%～20%，因DN引發(fā)的終末期腎衰竭(包括透析和腎移植患者)，發(fā)病高峰期在患糖尿病病程15年左右。糖尿病患者并發(fā)DN的病死率是未并發(fā)腎病者的30倍，如在早期進行臨床干預，可逆轉病情，一旦出現(xiàn)臨床DN，治療上則只能延緩而不能阻止其進展為終末期腎病，故在患者尚未出現(xiàn)腎損害的臨床癥狀前，早期診斷和動態(tài)觀察DN的發(fā)生、發(fā)展具有重要臨床意義。典型的DN病程一般需經(jīng)過高濾過期，腎功能正常期和減退期，正確評定糖尿病患者的腎功能對于指導臨床用藥及飲食很重要，臨床上給糖尿病患者GFR測定聯(lián)合尿蛋白檢測可較全面地反映糖尿病腎臟病變及其嚴重程度。其中eGFR簡單方便，核素顯像無創(chuàng)，且比較準確，但糖尿病患者在選擇GFR測定方法及評價其結果時應結合臨床綜合分析其影響因素，以更好地指導臨床。

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