陳梓賢，李建利,2，羅悅，王利潔

痛風顆粒為四川省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)研究所針對風濕病風濕痹痛證所研制的新藥，是祖?zhèn)髅胤浇?jīng)現(xiàn)代制劑技術(shù)制備而成。本品復(fù)方由金銀花、板藍根、膽南星、天竺黃、防己等中藥組成，在長期的臨床療效觀察中，發(fā)現(xiàn)其具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎效果。但因劑型為湯劑，需低溫貯存以保證藥效，影響了藥物便攜性，且保質(zhì)期短，易腐敗，患者對藥物的順從性差。前期工作已完成對該制劑的提取、干燥工藝的研究，發(fā)現(xiàn)其浸膏粉含水量高、吸濕性較強、易結(jié)塊、流動性較差，需加入輔料以改善其物理特性[1]，使得制備的顆粒劑質(zhì)量更加穩(wěn)定可靠，便于患者服用，并適用于規(guī)?；a(chǎn)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DJ600-2電子天平（成都倍塞克儀器儀表研究所）；FN1104N型電子天平（上海民橋精密科學儀器有限公司）；DHG-9140A型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海齊欣科學儀器有限公司）；電熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）。

1.2 材料

痛風處方浸膏粉（四川省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)研究所制劑研究室自制），可溶性淀粉、甘露醇、乳糖、糊精為藥用規(guī)格，乙醇為藥用乙醇，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 顆粒劑的制備

取不同比例的本方浸膏粉和輔料過80目篩混勻，以80%乙醇為潤濕劑制成軟材，過篩（12目）制粒，70 ℃烘干，整粒，即得。

2.2 輔料種類及用量篩選

2.2.1 輔料種類的初步篩選 以吸濕率為指標，考察輔料對本方浸膏粉防潮性能的影響，初步篩選輔料種類。將浸膏粉平鋪于培養(yǎng)皿內(nèi)，置于裝有P2O5的干燥器內(nèi)48 h脫濕平衡，分別將乳糖、糊精、可溶性淀粉、甘露醇、乳糖-糊精（1:2）、乳糖-糊精（1:4）與浸膏粉按1:1混勻[2]。稱取藥粉與輔料混合物2 g，置于恒重后稱量瓶中，立即精密稱定稱量瓶與藥物質(zhì)量，置于相對濕度75%（25 ℃的NaAc飽和溶液）的干燥器（稱量瓶加蓋）內(nèi)，分別于6、12、24、36、48 h精密稱定稱量瓶與藥物質(zhì)量。平行2份，計算吸濕率，繪制吸濕曲線（見圖1）。

吸濕率=（m吸濕后－m吸濕前）/m吸濕前 ×100%

圖1 痛風處方浸膏粉與不同輔料等量配比吸濕率曲線圖

由圖1可知，輔料防潮順序為乳糖＞甘露醇＞可溶性淀粉＞乳糖-糊精（1:2）≈乳糖-糊精（1:4）≈糊精?；旌陷o料中乳糖含量越高，防潮性越好，但乳糖吸濕，易粘結(jié)成團，抗液化能力不強，而糊精吸濕后仍具較好成形性，綜合結(jié)果表明通過變化糊精、甘露醇、乳糖三種輔料的用量可獲得成形性和流動性較高、吸濕率較低的顆粒。

2.2.2 輔料種類及用量的優(yōu)化 將浸膏干粉與糊精、乳糖和甘露醇輔料按表1比例混勻，按步驟“2.1”項進行制粒，并對顆粒的顆粒外觀、成型率（通過一號篩和不能通過五號篩的占顆?？傊氐陌俜致剩?、流動性（固定漏斗法測定休止角）、含水量（《中國藥典》2010年版一部附錄IXH“水分測定法”項下“烘干法”測定[3]）、吸濕率進行測定[4]，以顆粒色澤均勻度和成型率最大值；休止角、含水量和吸濕率最小值作為參照分別進行歸一化，進行綜合評分，篩選出合適的三元輔料配比。

顆粒色澤均勻度分級標準：顆粒不均、色澤不一、有結(jié)塊為0～3分；顆粒色澤均勻一般、有結(jié)塊為3.5～6分；顆粒色澤較均勻、無結(jié)塊為6.5～9分；顆粒均勻、色澤一致、無結(jié)塊為9.5～10分[5]。

溶化性分級標準：全部溶解，靜置片刻后有白色沉淀為0～3分；全部溶解，靜置片刻后有少許白色沉淀為3.5～6分；全部溶解，靜置片刻后無沉淀為6.5～9分；全部較快溶解，靜置片刻后無沉淀為9.5～10分。試驗結(jié)果見表2。

表1 浸膏粉與三元混合輔料的配比

表2 三元輔料配比篩選的顆粒評價結(jié)果

綜合評分=[（成型率/最大成型率）×0.2＋（最小休止角/休止角）×0.1＋（最小含水量/含水量）×0.2＋（最小吸濕率/吸濕率）×0.2＋（顆粒外觀均勻度值/最大顆粒外觀均勻度值）×0.2＋（溶化性分值/最大溶化性分值）×0.1] ×100

由表2綜合評分結(jié)果可知，2號處方顆粒在成型性、流動性、水分、吸濕率檢查項目中最優(yōu)，因此確定2號處方，即乳糖∶甘露醇∶糊精=0.1:1:0.5，為三元輔料的最優(yōu)配比。

2.3 成型工藝參數(shù)的優(yōu)化

依據(jù)相關(guān)文獻[6～9]及預(yù)試驗的結(jié)果，采用L9(34)正交試驗設(shè)計表，以浸膏粉與三元輔料用量比例、潤濕劑乙醇的體積分數(shù)及乙醇用量為因素，各因素確定3個水平（見表3），以制得的顆粒的成型性、流動性、水分、吸濕性為考察指標，進行綜合評分，獲得最佳的成型工藝。正交分析結(jié)果見表4和表5。

表3 痛風顆粒成型工藝正交試驗因素水平

表4 痛風顆粒成型工藝正交試驗設(shè)計及結(jié)果

綜合評分=[（成型率/最大成型率）×0.25＋（最小休止角/休止角）×0.25＋（最小含水量/含水量）×0.25＋（最小吸濕率/吸濕率）×0.25] ×100

結(jié)果表明：根據(jù)綜合評分結(jié)果，由直觀分析可得影響成型效果的因素大小為：A＞B＞C，最佳工藝參數(shù)為A3B3C3。由方差分析結(jié)果表明，浸膏粉與物料配比對顆粒劑成型性影響顯著，乙醇體積分數(shù)及乙醇用量對顆粒劑成型性影響不顯著。結(jié)合工業(yè)化生產(chǎn)中節(jié)約能效，降低成本考慮，確定最佳成型工藝條件為A3B2C2，即浸膏粉∶輔料（糊精∶甘露醇∶乳糖=0.1:1:0.5）為1:2，乙醇體積分數(shù)為80%，乙醇用量為11%。

2.4 工藝驗證

根據(jù)篩選得到的最佳成型工藝參數(shù)A3B2C2進行三批次驗證。所得顆粒外觀，粒度，水分，溶化性等均符合《中國藥典》2010年版一部附錄ⅠC“顆粒劑”項下相應(yīng)要求[3]：顆粒色澤均勻一致，無結(jié)塊現(xiàn)象：粒度94.21%（RSD為0.97%），成型性較高，含水量較低，為0.81%（RSD為1.32%，其浸膏粉含水量為8.32%）；休止角為30.62°（RSD為1.17%），流動性好；吸濕率為12.55%（RSD為0.76%，浸膏粉吸濕率為24.58%），吸濕性顯著降低。該成型工藝參數(shù)可靠，穩(wěn)定，重復(fù)性好，所得顆粒外觀，成型性和溶化性良好，水分低，流動性好，吸濕性低。

3 討論

3.1 本復(fù)方浸膏粉有較強吸濕性，故直接制粒有一定的難度，試驗設(shè)計為復(fù)方中膽南星與天竺黃粉碎成細粉作為賦形劑按處方比例加入，以減少輔料用量，但粉碎過程中發(fā)熱粘連結(jié)塊影響效果，后改用直接加入水煎煮提取浸膏制粒。制粒過程中篩選多種輔料，并選用混合輔料以提高成型率和吸濕率，其甘露醇和乳糖具有一定甜度亦作為矯味劑改善口感。

3.2 本試驗篩選潤濕劑乙醇的體積分數(shù)及用量對工藝影響雖不顯著，但試驗過程中觀察到，選用過低體積分數(shù)乙醇和乙醇用量過高會造成不易過篩，粘結(jié)篩網(wǎng)，過篩后堆積成塊。輔料配比篩選過程中對顆粒外觀和溶化性進行賦值分級評分，使試驗數(shù)據(jù)更直觀準確。

3.3 本試驗針對輔料三元配比采用單因素考察，應(yīng)用正交試驗法篩選工藝參數(shù)簡單可行，制得顆粒符合《中國藥典》2010年版一部附錄“顆粒劑”項下檢查要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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[2] 張健偉,劉力.復(fù)方鹿角顆粒的成型工藝優(yōu)選[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(9):15.

[3] 國家藥典編委會.中華人民共和國藥典[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄:6-52.

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[7] 宋娟娜,孫文基.清口顆粒無糖型顆粒劑成型工藝的研究[J].第四軍醫(yī)大學學報,2008,29(14):1334.

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