王擁軍

自2 0 01年美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組第3版指南（Adult Treatment PanelⅢ，ATP Ⅲ）頒布，2004年發(fā)布更新之后，我們期待多年的ATP Ⅳ指南并未在預(yù)期中到來(lái)，取而代之的是在2013年11月美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）科學(xué)年會(huì)上頒布的2013版美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/ACC降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南。該指南由曾領(lǐng)導(dǎo)美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓聯(lián)合委員會(huì)（Joint National Committee，JNC），ATP系列指南編寫(xiě)的美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）發(fā)起，經(jīng)過(guò)對(duì)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的系統(tǒng)性回顧、分類(lèi)與篩選，由ACC與AHA專(zhuān)家組撰寫(xiě)并聯(lián)合發(fā)布。與以往指南相比，該指南有3個(gè)顯著的變化：①在ASCVD二級(jí)預(yù)防中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）與非高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）目標(biāo)值的證據(jù)；②在ASCVD一級(jí)預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)；③在ASCVD一級(jí)/二級(jí)預(yù)防的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的降脂水平、有效性及安全性。該指南“顛覆”了以往的治療觀點(diǎn)，對(duì)以上問(wèn)題的詮釋令人耳目一新，但又引人深思[1]。

1 治療目標(biāo)更加明確：直指ASCVD

如果說(shuō)既往卒中相關(guān)指南談到的他汀治療人群為“非心源性缺血性卒中”不夠明確的話，該指南最大的亮點(diǎn)即明確和強(qiáng)調(diào)了他汀的強(qiáng)適宜人群是具有動(dòng)脈粥樣硬化性心（腦）血管病的群體，包括既往已有ASCVD[如心肌梗死，缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）］的患者以及高風(fēng)險(xiǎn)人群。與以往的指南不同，該指南沒(méi)有再對(duì)血脂紊亂及心血管疾病之間的關(guān)系進(jìn)行贅述，而是開(kāi)門(mén)見(jiàn)山地提出降膽固醇治療的目的：降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，其中明確定義了動(dòng)脈粥樣硬化源性的缺血性卒中/TIA屬于ASCVD風(fēng)險(xiǎn)管理的范疇，而ATP Ⅲ中僅指冠狀動(dòng)脈心臟?。╟oronary heart disease，CHD）。盡管名為“降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南”，該指南指出不應(yīng)將患者動(dòng)脈粥樣硬化的評(píng)估作為采取何種降脂治療方案的指導(dǎo)，也不推薦常規(guī)檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平等替代指標(biāo)來(lái)評(píng)估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，而是提出了一個(gè)全新的以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)作為降膽固醇治療目標(biāo)的理念。

表1 各類(lèi)他汀的高質(zhì)量RCT研究列表

2 治療理念更加積極：以高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究和Meta分析為依據(jù)，放棄LDL-C靶目標(biāo)值

經(jīng)過(guò)5年時(shí)間，該指南以系統(tǒng)性綜述、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）及其Meta分析的數(shù)據(jù)為依據(jù)所提示，在治療獲益的患者中，ASCVD事件的減少是通過(guò)使用最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療而實(shí)現(xiàn)的，沒(méi)有RCT提示LDL-C/非HDL-C應(yīng)達(dá)到某種特定的目標(biāo)值而帶來(lái)事件的降低，并且無(wú)法評(píng)估達(dá)到一個(gè)更低的目標(biāo)值能夠帶來(lái)多少額外的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低（表1）。到目前為止，沒(méi)有臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是對(duì)滴定他汀劑量達(dá)到LDL-C或非HDL-C特定目標(biāo)值來(lái)進(jìn)行事件的評(píng)估。而LDL-C監(jiān)測(cè)的目的也從評(píng)估降脂治療效果轉(zhuǎn)變?yōu)樵u(píng)估患者對(duì)治療的依從性及對(duì)藥物的生物反應(yīng)性。

此外，專(zhuān)家組發(fā)現(xiàn)在LDL-C達(dá)標(biāo)后，使用非他汀藥物進(jìn)一步降低非HDL-C，未能進(jìn)一步降低ASCVD事件。

我們既往“降脂達(dá)標(biāo)”治療模式已沿用了15年，放棄以LDL-C目標(biāo)值達(dá)標(biāo)的模式會(huì)有一定的困難。但眾多的高質(zhì)量研究證據(jù)明確證明ASCVD事件的降低是通過(guò)最大可耐受的他汀治療強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)的[2]。

3 治療人群特征更加簡(jiǎn)化：將適合他汀治療的人群簡(jiǎn)化為四類(lèi)，并對(duì)不同類(lèi)別患者推薦不同他汀治療強(qiáng)度

無(wú)論是他汀降脂的一級(jí)預(yù)防指南，還是二級(jí)預(yù)防指南，所覆蓋的不同特征的人群中，他汀啟動(dòng)的閾值以及治療的目標(biāo)值各異，這給臨床醫(yī)生的日常工作帶來(lái)一定的困難。

該指南另一個(gè)重要的更新是，強(qiáng)調(diào)他汀單藥治療對(duì)降低ASCVD事件的重要意義，明確推薦了四類(lèi)他汀治療獲益人群（即四類(lèi)人群），從某種程度上來(lái)說(shuō)，簡(jiǎn)化了選擇降脂治療的依據(jù)：

（1）臨床確診的ASCVD者；

（2）原發(fā)性LDL-C升高≥190 mg/dl、年齡≥21歲者；

（3）無(wú)ASCVD的糖尿病，年齡在40～75歲之間，LDL-C在70～189 mg/dl之間者；

（4）無(wú)ASCVD或糖尿病，年齡在40～75歲之間，LDL-C在70～189 mg/dl之間，10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%者。

對(duì)于各類(lèi)患者人群，該指南推薦采用不同強(qiáng)度的他汀治療方案（即三類(lèi)他?。詫?shí)現(xiàn)最大臨床獲益（表2）。

4 治療安全性更加謹(jǐn)慎：特別提及他汀相關(guān)的腦出血及亞裔人群的使用

在他汀安全性方面，與我國(guó)今年發(fā)表的《2013他汀類(lèi)藥物防治缺血性腦卒中/TIA專(zhuān)家共識(shí)》的內(nèi)容總體一致：長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物總體上是安全的[3]。值得一提的是，該指南中特別提及他汀相關(guān)的腦出血及亞裔人群的使用。現(xiàn)有資料表明，針對(duì)一級(jí)預(yù)防人群，他汀類(lèi)藥物不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；針對(duì)二級(jí)預(yù)防人群，盡管總體人群不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，且出血風(fēng)險(xiǎn)與降脂強(qiáng)度不相關(guān)[4]。但對(duì)于二級(jí)預(yù)防人群中一些出血風(fēng)險(xiǎn)高危的個(gè)體，應(yīng)根據(jù)臨床具體情況，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益，個(gè)體化使用他汀并合理監(jiān)測(cè)。而對(duì)于亞裔人群的使用問(wèn)題，確有披露他汀在亞洲人群中全身藥物暴露量增加[5]；根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，目前擁有亞洲人群安全性證據(jù)的他汀為阿托伐他汀，結(jié)果提示在亞洲人群中的安全性與總體研究人群的安全性相似[6]；研究證實(shí)其肝臟安全性與安慰劑無(wú)顯著差異，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）數(shù)據(jù)也提示，其腎臟與肌肉不良事件報(bào)告率安全性優(yōu)于其他強(qiáng)效他汀[7]。

表2 指南推薦不同他汀的治療強(qiáng)度

此外，對(duì)于一級(jí)預(yù)防，指南推薦使用匯總隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方程（Pooled Cohort Equations）來(lái)評(píng)估患者未來(lái)10年的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)（首次發(fā)生非致命性及致命性心肌梗死、非致命性及致命性卒中的風(fēng)險(xiǎn)）。該方法的評(píng)估因素納入了性別、年齡、種族、甘油三酯（triglyceride，TC）、HDL-C、收縮壓、是否接受抗高血壓治療、糖尿病、吸煙等。該指南推薦適用于評(píng)估LDL-C水平為70～189 mg/dl患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，用于指導(dǎo)是否啟動(dòng)他汀治療；以及評(píng)估糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)，用于指導(dǎo)他汀治療強(qiáng)度。盡管這是在Framingham評(píng)估基礎(chǔ)上的一項(xiàng)重大更新，也納入了更多的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因素，但在國(guó)外對(duì)于這一評(píng)估方法仍存在著爭(zhēng)議。有專(zhuān)家指出新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式將“過(guò)度預(yù)測(cè)”患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[8]，對(duì)于我國(guó)患者，這一模型是否能夠應(yīng)用于臨床仍需要進(jìn)一步的探索。

該指南的發(fā)布似乎提示著“LDL-C目標(biāo)值”時(shí)代的終結(jié)，取而代之的是以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)從而使患者獲益為目標(biāo)的嶄新治療策略?！八念?lèi)人群，三類(lèi)他汀”的提出基于現(xiàn)有最高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，解決了“哪種人群”應(yīng)該接受“哪類(lèi)藥物”的“何種強(qiáng)度”的治療才能達(dá)到最終減少ASCVD事件的目標(biāo)，超越降脂本身，直達(dá)患者最終臨床獲益。盡管該指南未對(duì)非他汀藥物進(jìn)行常規(guī)推薦，但并不表明對(duì)于他汀治療不耐受的患者就不能使用非他汀類(lèi)藥物。在高危人群（包括四類(lèi)人群中前三類(lèi)）中，如果對(duì)他汀治療的反應(yīng)效果不佳，或不能耐受推薦的他汀治療強(qiáng)度，或完全不能耐受者可以考慮補(bǔ)充非他汀類(lèi)藥物治療。對(duì)于我們來(lái)說(shuō)，新的指南可以說(shuō)是開(kāi)啟了一個(gè)全新的，以關(guān)注患者獲益為核心的治療理念，是降膽固醇治療的一個(gè)重大飛躍，對(duì)于臨床數(shù)據(jù)依然欠缺的我國(guó)有著非常重要的參考價(jià)值。

但由于該指南制定的依據(jù)多來(lái)自西方國(guó)家的循證證據(jù)，東西方患者的體質(zhì)特征以及國(guó)情等存在差異，我們不能完全照搬國(guó)外的理論，需要結(jié)合我國(guó)ASCVD的實(shí)際情況、人群特點(diǎn)，對(duì)不同患者采取個(gè)體化治療方案，在實(shí)現(xiàn)患者最大獲益的同時(shí)，也要認(rèn)真做好中國(guó)的研究，積累我們自己的數(shù)據(jù)，更新指南，指導(dǎo)實(shí)踐！

1 Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2013 Nov 7. [Epub ahead of print].

2 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol:a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials[J]. Lancet, 2010,376:1670-1681.

3 他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專(zhuān)家共識(shí)組. 他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中國(guó)卒中雜志, 2013, 8:565-575.

4 Mckinney JS, Kostis WJ. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage:a meta-analysis of 31 randomized controlled trials[J]. Stroke, 2012, 43:2149-2156.

5 CRESTOR (rosuvastatin calcium) tablets Prescribing Information[EB/OL]. (2013-08). http://www1.astrazeneca-us.com/pi/crestor.pdf.

6 Chan J, Bao W, Fayyad R, et al. Safety of atorvastatin in Asian patients within clinical trials. POSTER:GW23-e2689[R]. Beijing:the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology, 2012.

7 Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, et al. A survey of the FDA's AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class[J]. PLoS One. 2012, 7:e42866.

8 Riordan M. How Good Is the New ACC/AHA Risk Calculator?[EB/OL]. (2013-11-18). http://www.medscape.com/viewarticle/814579.