王磊光，郭成浩，邱 毅

(1.國家衛(wèi)生和計劃生育委員會生育調(diào)控技術(shù)重點實驗室，山東省計劃生育科學技術(shù)研究所優(yōu)生技術(shù)重點實驗室，濟南250002；2.山東大學醫(yī)學院，濟南250002)

新型立式網(wǎng)狀宮內(nèi)節(jié)育器對動物子宮肌電和內(nèi)膜容受性的影響

王磊光1，郭成浩2，邱 毅1

(1.國家衛(wèi)生和計劃生育委員會生育調(diào)控技術(shù)重點實驗室，山東省計劃生育科學技術(shù)研究所優(yōu)生技術(shù)重點實驗室，濟南250002；2.山東大學醫(yī)學院，濟南250002)

探討新型立式網(wǎng)狀宮內(nèi)節(jié)育器（new three-dimensional and reticular intrauterine device，NTDR-IUD）對正常子宮肌電和內(nèi)膜容受性的影響。制作3種規(guī)格（短、中及長）的IUD，放置在成年雌性新西蘭大白兔子宮內(nèi)，按常規(guī)無菌手術(shù)在恥骨聯(lián)合正中切口切開腹壁，應用電生理儀進行子宮肌電檢測。放置NTDRIUD后，慢波頻率加快，平均振幅增大，單波最大振幅增大，頻率加快；短、中及長NTDR-IUD使兔子宮肌電爆發(fā)波的持續(xù)時間逐漸延長，最大振幅增大；10只正常對照組合籠1月后均妊娠，短NTDR-IUD組有5只在未被IUD占據(jù)的部位發(fā)現(xiàn)兔胎，中NTDR-IUD組有2只發(fā)現(xiàn)兔胎，長NTDR-IUD組未發(fā)現(xiàn)兔胎。妊娠只數(shù)長NTDR-IUD組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）；短NTDR-IUD組與對照組及長NTDR-IUD組比較，均有統(tǒng)計學意義（P=0.033），中等長度NTDR-IUD組與對照組比較，有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。NTDR-IUD通過干擾子宮肌電參與避孕，其避孕效果與IUD大小有關(guān)。

立式網(wǎng)狀宮內(nèi)節(jié)育器；子宮肌電；內(nèi)膜容受性

1 前言

宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）是我國育齡婦女使用最多的長效避孕節(jié)育方法，占采用女性避孕節(jié)育措施的49%～51%[1～5]。IUD有效地預防了意外妊娠，在今后的十多年中仍將是已婚育齡婦女選用的主要避孕方法。21世紀，隨著人們生活水平的提高，醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，避孕節(jié)育方法知情選擇的推進，育齡婦女對避孕節(jié)育技術(shù)的可靠性、安全性、簡便性提出新的要求。因此，開發(fā)和利用生物相容性更好的新材料，或改進完善IUD構(gòu)型的設(shè)計，根據(jù)力學原理和針對現(xiàn)有宮內(nèi)節(jié)育器容易脫落、導致不規(guī)則出血等問題，研制效率高、脫落率低、副反應少、構(gòu)型合理、性能優(yōu)良、材料安全、放取方便的新型IUD十分重要，也為人口數(shù)量控制在15億以內(nèi)提供有效科技保障。

為提高IUD的避孕效果，降低其副反應，筆者等從2008年開始進行新型鎳鈦記憶合金硅橡膠立式網(wǎng)狀宮內(nèi)節(jié)育器（new three-dimensional and reticular intrauterine device，NTDR-IUD）研制及實驗研究[2～6]，在形狀和材料上進行改進，改變目前應用較多的含銅（平面二維結(jié)構(gòu)）IUD為立體三維結(jié)構(gòu)IUD，使IUD在子宮內(nèi)的相對空間加大，減輕IUD的重量，減小對子宮的局部壓迫，并且不使用對人體有一定毒性作用的金屬銅。本文通過對成年雌性新西蘭大白兔放置NTDR-IUD，觀察子宮的電生理改變及不同形狀、大小IUD的避孕效果。

2 材料和方法

2.1 動物NTDR-IUD制備

研制出實驗動物用NTDR-IUD及放置器為三維立體螺旋狀結(jié)構(gòu)，其支架為鎳鈦合金絲，鎳鈦合金絲外面包繞一層硅橡膠（涂膜），有彈性，絲的橫截面直徑為0.1～0.5 mm，長度為2.0～3.5 cm，支架直徑為0.3～0.5 cm。鎳鈦記憶合金在25℃以下縮形為直線狀，在體溫36～37℃恢復其結(jié)構(gòu)。硅橡膠涂膜防止鎳鈦合金絲與組織粘連。設(shè)計研制了NTDR-IUD放置器，可以將NTDR-IUD順利推入子宮腔內(nèi)（見圖1）。NTDR-IUD的支架為鎳鈦合金絲，在其外面包繞一層硅橡膠（涂膜），增加彈性，絲的橫截面直徑為0.1～0.5 mm。根據(jù)測定兔子宮大小，制備3種型號的IUD，分別為：a.長，標準NTDRIUD，≥兔子宮長度2/3；b.中，＜2/3兔子宮長度而≥1/2兔子宮長度；c.短，＜兔子宮長度1/2(見圖1)。

圖1 動物實驗用NTDR-IUD及其放置器Fig.1 NTDR-IUD and its placer for animal

2.2 新西蘭大白兔實驗分組

雌性新西蘭大白兔（山東省實驗動物中心提供，魯動消檢字[2010]X0016-1號），購入后適應環(huán)境1周，隨機分為4組(每組10只)，即放置NTDR-IUD長、中、短和空白對照組（不放置NTDR-IUD，只切開腹部）。

2.2.1 放置NTDR-IUD手術(shù)方法

剪除下腹部兔毛，碘伏消毒，4%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉。實驗組下腹部正中切口，暴露子宮后，在子宮近宮頸0.5 cm處作一縱向0.5 cm切口，將NTDR-IUD放入特制放置器頂端，順序推出內(nèi)部針芯、外部套管，使NTDR-IUD留在兔子宮內(nèi)（對側(cè)子宮也按此進行放置NTDR-IUD）；假手術(shù)對照組插入放置器后不放置NTDR-IUD，其他與實驗組相同；非手術(shù)對照組不進行手術(shù)處理。

2.2.2 子宮肌電測定方法

用1.5氯醛糖(50 mg/kg)和25烏拉坦(420 mg/kg)混合液腹腔麻醉動物后，于恥骨聯(lián)合上方腹壁作一寬2.5 cm的橫向切口，找到子宮后，于其左側(cè)中段漿膜下放置一對針式銀鉑合金電極，電極間距約為0.8～1.0 cm，記錄子宮平滑肌肌電活動，參考電極置于切口皮下。肌電信號輸入肌電與誘發(fā)電位儀（NTS-2000，北京偉力新世紀科技發(fā)展有限公司），再由多道生理實驗記錄系統(tǒng)觀察和分析放置NTDR-IUD及未放置NTDR-IUD組子宮肌電活動爆發(fā)波(快波)和慢波的幅度及頻率。子宮肌電記錄采用多道生理實驗記錄系統(tǒng)，走紙速度100 ms (1∶4)，增益10 000，濾波1 kHz，時間常數(shù)0.01 s。

2.3 術(shù)后觀察及實驗

術(shù)后半個月開始雌兔與雄兔合籠（按雌兔∶雄兔=1∶1的比例），觀察其避孕效果（觀察分為術(shù)后1～3個月）。

3 結(jié)果

3.1 NTDR-IUD對兔子宮肌電活動的作用

放置NTDR-IUD后，慢波頻率加快，平均振幅增大，單波最大振幅增大，頻率加快；短、中及長NTDR-IUD使兔子宮肌電爆發(fā)波的持續(xù)時間逐漸延長，最大振幅增大(見圖2)。圖2a為未放置NTDR-IUD組子宮肌電圖；圖2b為放置短NTDR-IUD組子宮肌電圖；圖2c為放置中等長度NTDR-IUD組子宮肌電圖；圖2d為放置長NTDR-IUD組子宮肌電圖。正常未放置IUD兔子宮平滑肌峰電活動平均電位幅度和平均峰面積及持續(xù)時間長達100 s以上的平均放電群個數(shù)分別為(81.2±10.7)μV和(33.4± 8.7)mV2·ms/s和（2.3±1.2）個；放置了短、中及長NTDR-IUD組分別為 (120.2±13.6)μV和(83.5± 10.8)mV2·ms/s和（8.3±1.8）個、(165.9±14.7)μV和(113.7±12.1)mV2·ms/s和（12.6±2.3）個及(213.7± 16.2)μV和(181.4±11.8)mV2·ms/s和（16.3±3.1）個，比對照組均明顯增加，且隨著IUD長度的增加，活動幅度和峰面積及放電群個數(shù)也增加（P＜0.05～0.01）。

圖2 子宮平滑肌電活動變化Fig.2 Changes in the electrical activity of electromyography(EMG)of rabbit uterus

3.2 放置NTDR-IUD后實驗組妊娠情況

10只正常對照組合籠1月后均妊娠，短NTDRIUD組有5只在未被IUD占據(jù)的部位發(fā)現(xiàn)兔胎，中NTDR-IUD組有2只發(fā)現(xiàn)兔胎，長NTDR-IUD組未發(fā)現(xiàn)兔胎（見圖3）。妊娠只數(shù)（避孕效果）長NTDRIUD組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=27.726，P=0.000）；短NTDR-IUD組與對照組及長 NTDR-IUD組比 較，均有統(tǒng)計 學意義（t=8.630，P=0.033），中等長度NTDR-IUD組與對照組比較，均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與長NTDRIUD組比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖3 放置長NTDR-IUD兔子宮未見懷孕，放置短及中等長度NTDR-IUD兔子宮懷孕Fig.3 No pregnancy in uterine with the long NTDR-IUD，and pregnancy in uterine with the short or medium length NTDR-IUD

4 討論

從理論上講，控制子宮平滑肌的神經(jīng)支配復雜，反射性交感神經(jīng)活動受抑制和副交感神經(jīng)活動亢進，可造成電、機械分離，這種現(xiàn)象也會導致子宮容受性變化，進而影響精子、卵子以及胚胎的運動，受精卵的著床。但長期以來，在實踐中忽視了電生理的重要作用。20世紀初，Veit用Einthoven氏電流計首次從體表記錄了人的妊娠子宮的電活動。1950年，Steer等[7]將這一信號定義為體表子宮電信號（EHG）。直至1993年，Dominique等[8]總結(jié)認為EHG信號能夠反映肌肉纖維興奮的原始過程，提供有關(guān)子宮肌肉活動的輔助信息，是妊娠和分娩監(jiān)護的有效手段。從此，研究人員轉(zhuǎn)入了對體表子宮肌電信號的應用研究，從不同的角度嘗試將其應用于臨床，提出了早產(chǎn)檢測、宮縮次數(shù)檢測等多種設(shè)想。然而，對EHG信號的研究還主要集中在實驗研究、定性研究階段，研究目的在很大程度上是驗證體表子宮電信號是否是子宮收縮的真實反映[9，10]。有報道發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外學者利用子宮肌電測定研究多種動物的子宮肌電的變化，觀察藥物和針灸的影響，但未見與IUD避孕機理相關(guān)的研究[11，12]。

子宮受孕關(guān)鍵在于具備著床能力的胚胎和接受能力的子宮內(nèi)膜同步，而子宮內(nèi)膜容受性就成了研究的焦點。子宮內(nèi)膜容受性具有嚴格的時空特異性，其機制目前尚未明了。形態(tài)學主要表現(xiàn)為胞飲突的出現(xiàn)，其形成需要諸多分子的參與調(diào)節(jié)，包括卵巢甾體激素、細胞因子、粘附分子、免疫分子、骨橋蛋白、脂類及其他生化分子等。筆者等在國家“十一五”科技攻關(guān)、多項山東省科技重大專項和自然科學基金等項目的研究中發(fā)現(xiàn)，人體的子宮形態(tài)和宮腔立體結(jié)構(gòu)不同導致子宮的內(nèi)環(huán)境個體差異較大，這種差異影響到IUD的避孕效果和相關(guān)副反應。但圍繞子宮宮腔的立體結(jié)構(gòu)和避孕的關(guān)系未見有系統(tǒng)研究。筆者等設(shè)計的NTDR-IUD（一種立體式網(wǎng)狀宮內(nèi)節(jié)育器，2010年9月1日授權(quán)，發(fā)明專利號：ZL200910015905.5；工字型立式宮內(nèi)節(jié)育器，國家發(fā)明專利號：ZL200910305638.5），會最大限度地干擾子宮內(nèi)環(huán)境，改變其容受性，進而干擾著床、影響受精卵的發(fā)育、改變宮腔內(nèi)環(huán)境，并產(chǎn)生宮腔內(nèi)膜活性反應的毒害胚胎作用，同時具有在宮腔內(nèi)位置相對穩(wěn)定，最大限度地作用在宮底這一受精卵易著床部位。本文利用電生理技術(shù)發(fā)現(xiàn)放置IUD后的實驗動物子宮肌電有特殊變化，會出現(xiàn)特征性的“IUD”峰，去除IUD后“IUD”峰消失，推測IUD通過干擾子宮肌電可能也是其避孕機理之一。

本文發(fā)現(xiàn)IUD不同長度對其在家兔子宮中的肌電變化和避孕作用也不同。小于子宮1/2尺寸的IUD有50%的家兔懷孕，與對照組比較有統(tǒng)計學意義，肌電變化也小，說明這種IUD也有一定的避孕作用，隨著IUD長度的增加避孕作用也增加，占據(jù)子宮全部位置的IUD可以達到100%的避孕效果，而子宮肌電改變也最大。這種情況與人類使用IUD是一致的，當使用IUD避孕的婦女發(fā)生節(jié)育器位置下移（移位）時，就可能出現(xiàn)帶器妊娠。因此，IUD的形狀與其避孕作用及使用具有較大關(guān)系。

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Influence of new three-dimensional and reticular intrauterine device on the uterine electromyography and endometrial receptivity of animals

Wang Leiguang1，Guo Chenghao2，Qiu Yi1
(1.Key Laboratory of Birth Regulation and Control Technology of National Health and Family Planning Commission of China，Shandong Provincial Key Laboratory for Improving Birth Outcome Technique，Shandong Provincial Family Planning Institute of Science and Technology，Jinan 250002，China；2.Shandong University School of Medicine，Jinan 250002，China)

This study is to explore the influence of new three-dimensional and reticular intrauterine device(NTDR-IUD)on animal uterine electromyography and endometrial receptivity as the goal.Three types(short，median and long)of NTDR-IUD were placed into uterus of female white New Zealand rabbits.Conventional surgical incision was performed in the abdominal wall of rabbits，the uterine electromyography(EMG)was carried out by muscular electrophysiological testing.After placing NTDR-IUD，the slow wave frequency and average amplitude were increased.All of rabbits of control group were pregnant，and 5 pregnancies(fetal rabbits were found in the uterus without NTDR-IUD portion)in short group and 2 in median group.No pregnancy was found in the long NTDR-IUD group.The number of pregnant rabbits was signifi-cant difference between control group and the short，median and long of NTDR-IUD group (P=0.000，P=0.033 and P=0.001).The contraceptive effect of NTDR-IUD may be by interfering with uterine EMG，and related with its size and shape.

NTDR-IUD；uterine electromyography；endometrial receptivity

R169

A

1009-1742（2014）05-0047-05

2014-03-28

山東省人口和計劃生育委員會科技計劃項目（2009-1）

王磊光，1957年出生，男，上海市人，主任醫(yī)師，主要從事外科及生殖醫(yī)學-計劃生育學工作；E-mail：sdwlg@hotmail.com