相波，丁曉潔，王超，張磊，王曉青，潘旭東

脂聯(lián)素（adiponectin，ADIPOQ）是脂肪細(xì)胞分泌的激素蛋白，能增加胰島素敏感性及改善糖、脂代謝紊亂；參與炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制血管內(nèi)皮黏附；抑制單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞；抑制血管平滑肌細(xì)胞增生與遷移；抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，穩(wěn)定粥樣斑塊，是一種保護(hù)性脂肪因子[1-4]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，ADIPOQ水平與缺血性卒中發(fā)病及其嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[5-7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明ADIPOQ對(duì)于急性缺血性卒中具有腦保護(hù)作用[8-9]。

ADIPOQ基因編碼脂聯(lián)素，位于染色體3q27[10]，此區(qū)域被識(shí)別與2型糖尿病、代謝綜合征及心血管病變相關(guān)[10-11]，大量臨床研究已證實(shí)此區(qū)域能增加2型糖尿病、代謝綜合征及心血管病變的遺傳易感性[12-14]。糖尿病、肥胖、高血脂、高血壓病等是缺血性腦血管病的高危因素，而且心腦血管病有共同的病理生理基礎(chǔ)——?jiǎng)用}粥樣硬化，因此推測(cè)染色體3q27區(qū)域與增加缺血性卒中遺傳易感性也可能有相關(guān)性。目前關(guān)于此方面的研究較少，并且針對(duì)不同種族、不同地區(qū)的關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果尚未得到有效的重復(fù)和肯定，因此我們選取位于此區(qū)域的ADIPOQ基因進(jìn)行青島地區(qū)漢族人群缺血性腦血管病易感基因的病例對(duì)照研究；同時(shí)進(jìn)一步研究缺血性腦血管病急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型中的大動(dòng)脈粥樣硬化性（large artery atherosclerosis，LAA）、小動(dòng)脈閉塞性（small artery occlusion，SAO）患者中此基因是否有差異，初步探討基因多態(tài)性與缺血性腦血管病發(fā)病病因的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 病例組均為2011年1月～2013年6月于青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一或第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院且診斷為缺血性腦血管病的患者，年齡≥60歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的“各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)（1995）”中缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。入選病例均經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)，并進(jìn)行了經(jīng)顱多普勒、顱腦血管超聲、顱腦磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）及心臟超聲等檢查，臨床判斷符合TOAST分型中的LAA和SAO分型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重感染、腦血管畸形/動(dòng)脈瘤、除顱腦外其他部位血栓性疾病、腫瘤、血液病、自身免疫性疾病等原因?qū)е碌睦^發(fā)性缺血性腦血管??；②心源性栓塞、其他病因或不明原因型缺血性腦血管病；③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。本研究按TOAST分型選取LAA組144例，SAO組221例，共365例患者，其中男性176例，女性189例。

選取同期查體中心年齡≥60歲的查體者為對(duì)照組，并且既往無(wú)缺血性腦血管病病史，顱腦CT或MRI證實(shí)無(wú)腦梗死灶者。共402例對(duì)照，其中男性209例，女性193例，其性別、年齡與缺血性腦血管病組相匹配。

1.2 臨床數(shù)據(jù) 應(yīng)用調(diào)查問卷了解研究對(duì)象的姓名、性別、年齡等一般情況及吸煙病史（每天吸煙量＞10支）、飲酒史（飲白酒或有色酒＞100 g/d或啤酒每天＞1 L）[16]、既往史、家族史；入院后測(cè)量血壓、身高、體重，晨起抽取空腹血檢測(cè)生化指標(biāo)。計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。研究符合我院所制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.3 單核苷酸多態(tài)性的選擇及其基因多態(tài)性檢測(cè)從美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）數(shù)據(jù)庫(kù)中選取位點(diǎn)，微小等位基因頻率應(yīng)在亞洲人群中＞0.05且其異型性已知；根據(jù)有無(wú)臨床資料，我們選擇3個(gè)SNPs即rs266729（-11377C/G）、rs2241766（-45T/G）、rs822396（-3964A/G）進(jìn)行檢測(cè)。所有受試者均于清晨空腹抽取前臂靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝，常溫下2700 rpm/min離心10 min，收集細(xì)胞層，凍存于－80℃冰箱待用。應(yīng)用血液基因組快速抽提試劑盒（上海生工SK8224）提取脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）。rs266729（-11377C/G）、rs2241766（-45T/G）采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)連接的限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（polymerase chain reaction linked restriction fragment length polymorphism，PCRRFLP）鑒定基因多態(tài)性（PCR擴(kuò)增引物和限制性內(nèi)切酶見表1），分別鑒定出rs266729（-11377C/G）的3種基因型CC、CG、GG和rs2241766（-45T/G）的3種基因型TT、TG、GG。PCR總反應(yīng)體系25 μl：DNA模板100 ng，5 U/μl Taq DNA擴(kuò)增酶（上海生工SK2492）0.25 μl，10×PCR緩沖液2.5 μl，2 mmol/L脫氧核糖核苷三磷酸（deoxyribonucleoside triphosphate，dNTP）Mix 2 μl，25 mmol/L MgCl22.5 μl，上、下游引物各2.5 μl（2 μmol/μl，上海生工合成），加雙蒸水至25 μl。PCR反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性5 min，94℃變性30 s，56℃退火30 s，72℃延伸45 s，共35個(gè)循環(huán)，72℃延伸10 min。PCR反應(yīng)結(jié)束后，取5 μl PCR產(chǎn)物經(jīng)瓊脂糖電泳鑒定，剩余20 μl PCR產(chǎn)物分別用限制性內(nèi)切酶HhaI酶（Thermo scienti fi c ER1851）和SmaI酶（Thermo scienti fi c ER0661）過夜消化后，電泳觀察分析。rs822396（-3964A/G）位點(diǎn)未找到天然內(nèi)切酶，采用直接測(cè)序法分析（上海生工完成），鑒定出AA、AG及GG3種基因型。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，平均數(shù)以表示，3組計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，P＜0.05差異有顯著性。用Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)確定樣本是否具有群體代表性。采用SESsis在線軟件（http：//analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）進(jìn)行基因分析，基因型和等位基因風(fēng)險(xiǎn)率采用比值比（odds ratio，OR）表示。

2 結(jié)果

2.1 LAA組、SAO組、對(duì)照組一般臨床資料比較 3組研究對(duì)象一般臨床資料相比較，年齡、性別、飲酒史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史、BMI、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平無(wú)顯著差異（P＞0.05），但吸煙史、血壓、總膽固醇、空腹血糖水平有顯著差異（表2）。

2.2 基因型分布的比較 rs822396、rs266729和rs2241766 3個(gè)SNP的基因型分布頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。

rs266729的基因型分布在LAA組、SAO組與對(duì)照組3組中有顯著差異（P=0.036）。在3組中進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示：SAO組中rs266729（-11377C/G）GG基因型分布高于對(duì)照組（P=0.009）；而LAA組與SAO組比較及LAA組與對(duì)照組比較差異均無(wú)顯著性（P＞0.05）。

表1 鑒定rs266729（-11377C/G）和rs2241766（-45T/G）位點(diǎn)的PCR引物及限制性內(nèi)切酶

rs822396、rs2241766的基因型分布在3組中無(wú)顯著差異（P＞0.05）（表3）。

2.3 SAO組和對(duì)照組中rs266729基因型分布在顯性（GG+GC/CC）、隱性（GG/GC+CC）、累加（GG/CC）這3種模式下，進(jìn)一步研究rs266729基因型分布在SAO組和對(duì)照組中的差異。結(jié)果顯示，在隱性、累加模式下rs266729基因型分布差異有顯著性（P=0.004，P=0.003），在顯性模式下差異無(wú)顯著性。G等位基因能增加SAO型缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)（表4）。

3 討論

ADIPOQ是保護(hù)性脂肪因子[1-4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)ADIPOQ水平與缺血性卒中嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[5-7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明ADIPOQ對(duì)于急性缺血性卒中具有腦保護(hù)作用[8-9]。

編碼ADIPOQ的基因位于染色體3q27區(qū)域，全長(zhǎng)約17 kb，含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。rs266729位于ADIPOQ基因啟動(dòng)子區(qū)域。劉芳等[17]、陳小良等[18]研究認(rèn)為rs266729 G等位基因與增加中國(guó)北方漢族人群缺血性腦血管病易感性有關(guān)。Patel等[19]研究發(fā)現(xiàn)在歐洲高加索健康人群中，相對(duì)于C基因，rs266729 G基因攜帶者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加更明顯，而且這種相關(guān)性不受血漿ADIPOQ水平影響。本研究發(fā)現(xiàn)在SAO組中rs266729（-11377C/G）GG基因型分布顯著高于對(duì)照組，在隱性、累加模式下也得到同樣的結(jié)果，提示rs266729與缺血性腦血管病相關(guān)，其G等位基因變異可增加SAO型缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。與此相反，Hegener等[20]發(fā)現(xiàn)rs266729 G等位基因變異與降低美國(guó)人群缺血性腦血管病發(fā)病的危險(xiǎn)性相關(guān)。不同研究結(jié)果不同，不排除rs266729 G等位基因變異具有種族差異性可能。

表2 LAA組、SAO組、對(duì)照組一般臨床資料分析

表3 ADIPOQ基因3個(gè)SNP基因型分布

表4 SAO組和對(duì)照組中rs266729基因型分布

有學(xué)者[21]在大鼠脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)G等位基因能改變ADIPOQ基因DNA結(jié)合活性降低啟動(dòng)子的活性，啟動(dòng)子的活性降低使ADIPOQ基因表達(dá)減少而出現(xiàn)低血漿ADIPOQ水平。同樣，Zhang等[22]在遺傳性糖尿病腎病患者中發(fā)現(xiàn)G基因能改變轉(zhuǎn)錄因子SP1在啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合位點(diǎn)，從而導(dǎo)致啟動(dòng)子功能降低。G基因與低水平的ADIPOQ相關(guān)是其增加缺血性腦血管病易感性的因素，研究報(bào)道C等位基因更多與低水平胰島素抵抗相關(guān)[23]，但是C基因與疾病的相關(guān)性機(jī)制目前還不清楚。

臨床常用的TOAST分型側(cè)重于缺血性腦血管病的病因。有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦血管病的類型與血漿ADIPOQ水平也有相關(guān)性[24]，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化組水平最低，顱外動(dòng)脈粥樣硬化組水平次之，心源性卒中組水平最高。相對(duì)于年青患者血管畸形、動(dòng)脈炎等致病因素，我們選取與老年患者病因密切相關(guān)的LAA型及SAO型缺血性腦血管病進(jìn)行研究分析。

SAO型缺血性腦血管病主要累及小血管，病因多與高血壓有關(guān)，病理類型有小動(dòng)脈硬化、纖維素樣壞死及玻璃樣變等。Ong等[25]研究發(fā)現(xiàn)rs266729 G等位基因與高血壓病相關(guān)，Machado等研究發(fā)現(xiàn)[26]與妊高征和先兆子癇有關(guān)；因此，rs266729 G等位基因變異可增加與高血壓病密切相關(guān)的SAO型缺血性腦血管病發(fā)生率。LAA型的病因?yàn)轱B內(nèi)外大血管動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)病機(jī)制包括載體動(dòng)脈（斑塊或血栓）堵塞穿支、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、低灌注/栓子清除率下降等。Yamada等[27]發(fā)現(xiàn)rs266729 GG基因型能增加日本人群中代謝綜合征患者動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)rs266729 G等位基因變異與LAA型缺血性腦血管病無(wú)相關(guān)性，我們考慮原因可能是ADIPOQ基因不僅與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[19]，而且與高血脂、糖尿病、高血壓病等腦血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)，各種致病因素縱橫交錯(cuò)共同作用、相互影響，不能用單一因素考慮。例如中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Chang 等[28]的研究證實(shí)傳統(tǒng)的發(fā)病高危因素血壓水平、膽固醇水平影響ADIPOQ基因多態(tài)性和冠狀動(dòng)脈血管病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。該研究發(fā)現(xiàn)ADIPOQ基因rs2241766（+45T＞G）G等位基因是冠狀動(dòng)脈血管病變的低度風(fēng)險(xiǎn)因素（OR 0.76；95%CI 0.64～0.89；P=0.001），但是在血壓≥140/90 mmHg、血清膽固醇水平≥200 mg/dl時(shí)，rs2241766 G等位基因?qū)τ诠跔顒?dòng)脈血管病變的保護(hù)作用消失。另外，遺傳和環(huán)境因素相互影響共同作用，基因型與臨床癥狀（表型）之間及二者與致病性之間仍存在復(fù)雜的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

rs822396位于ADIPOQ基因第二個(gè)內(nèi)含子區(qū)域，My-Young Cheong等[29]研究顯示rs822391、rs822396與缺血性腦血管病相關(guān)，Hegener等[20]研究發(fā)現(xiàn)包含rs822396在內(nèi)的單倍型（GAG）與降低缺血性腦血管病相關(guān)。rs2241766位于ADIPOQ基因第二個(gè)外顯子區(qū)域，陳小良等[18]研究認(rèn)為rs2241766基因多態(tài)性與中國(guó)北方漢族總體人群缺血性腦血管病的易感性相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)rs822396、rs2241766與LAA型/SAO型缺血性腦血管病均無(wú)相關(guān)性，支持劉芳等[17]及Hegener等[20]研究結(jié)果。

研究人群的遺傳背景、研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本大小均會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，提示ADIPOQ基因有種族、地域差異。Yuan Yang等[30]針對(duì)12 465例病例進(jìn)行Meta分析也證實(shí)ADIPOQ基因能增加亞洲人群冠狀動(dòng)脈血管病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)而降低高加索人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；不同的SNP與冠狀動(dòng)脈血管病變有不同的相關(guān)性。目前尚無(wú)關(guān)于ADIPOQ基因多態(tài)性與缺血性腦血管病易感性的Meta分析，并且，僅在美國(guó)[20]、歐洲[19]、亞洲[17-18，27]人群中進(jìn)行的幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示結(jié)論明顯不一致，因此應(yīng)在不同種族、不同區(qū)域的人群中進(jìn)行進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)性研究。本研究尚有局限性，例如樣本數(shù)量偏少，未選取連鎖不平衡區(qū)域內(nèi)（啟動(dòng)子或第二個(gè)外顯子、內(nèi)含子交界處）的SNP位點(diǎn)進(jìn)行單倍型分析。下一步我們希望重點(diǎn)選取連鎖不平衡區(qū)域的SNP位點(diǎn)及擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究，同時(shí)初步從基因表達(dá)后轉(zhuǎn)錄水平方面探討基因變異對(duì)缺血性腦血管病發(fā)病易感性的影響及其分子機(jī)制。

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【點(diǎn)睛】

本研究分析了老年大動(dòng)脈粥樣硬化性、小動(dòng)脈閉塞性缺血性腦血管病以及健康對(duì)照人群的脂聯(lián)素基因多態(tài)性，顯示該研究人群中，rs266729（-11377C/G）G等位基因變異可增加小動(dòng)脈閉塞性缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。