廖曉凌，王伊龍，潘岳松，王春娟，趙性泉，王春雪，劉麗萍，王擁軍

阿替普酶靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中早期最有效的藥物治療方式[1-2]。目前阿替普酶說(shuō)明書及美國(guó)卒中指南推薦的溶栓標(biāo)準(zhǔn)劑量均為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），但在亞洲國(guó)家，包括中國(guó)，出于考慮東西方人群種族凝血及纖溶特征的差異、相對(duì)不足的治療費(fèi)用及可能具備較低的出血風(fēng)險(xiǎn)等原因，許多醫(yī)院采用低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中[3-6]。受日本阿替普酶臨床研究（Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT）結(jié)果的影響[7]，0.6 mg/kg劑量被許多醫(yī)院采用。本研究通過(guò)對(duì)不同劑量阿替普酶治療人群進(jìn)行比較，探討對(duì)于中國(guó)急性缺血性卒中人群，標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量阿替普酶是否具有一樣的安全性及有效性。

1 資料和方法

1.1 研究人群 本研究的入選患者來(lái)自中國(guó)急性缺血性卒中溶栓監(jiān)測(cè)登記研究（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一個(gè)前瞻性、多中心、急性缺血性卒中靜脈溶栓監(jiān)測(cè)登記研究[8]，自2007年5月至2012年4月，本研究共登記了來(lái)自全國(guó)67家中心的1440例阿替普酶靜脈溶栓患者。這些患者均在溶栓前完成實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、頭顱影像檢查及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分，在發(fā)病后24～36 h復(fù)查頭顱影像、隨訪NIHSS評(píng)分，發(fā)病后90 d（±7 d）隨訪改良Rankin量表（modif i ed Rankin Scale，mRS）評(píng)分。本研究的臨床評(píng)估人員均經(jīng)過(guò)NIHSS和mRS評(píng)分專業(yè)培訓(xùn)。

在本研究中，我們從TIMS登記患者中選取發(fā)病4.5 h內(nèi)給予靜脈阿替普酶且劑量為0.5～0.7 mg/kg及0.85～0.95 mg/kg的患者，所有入選患者符合阿替普酶產(chǎn)品說(shuō)明書的標(biāo)準(zhǔn)（除時(shí)間窗及劑量外），主要包括：①年齡18～80歲；②臨床診斷為急性缺血性卒中，發(fā)病4.5 h內(nèi)；③計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）除外了出血、大面積梗死或其他非卒中疾??；④無(wú)其他溶栓禁忌證；⑤嚴(yán)重卒中患者（根據(jù)影像表現(xiàn)或NIHSS評(píng)分＞25分）被排除。

1.2 安全性及有效性結(jié)局評(píng)價(jià) 主要安全性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為溶栓后24～36 h的癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情況。SICH按照既往國(guó)際試驗(yàn)常用的3種定義進(jìn)行評(píng)價(jià)：①歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測(cè)研究（the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITSMOST）標(biāo)準(zhǔn)[9]，定義為溶栓后24～36 h頭顱影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評(píng)分增加4分或以上，或出血導(dǎo)致患者死亡；2型顱內(nèi)血腫定義為血腫體積超過(guò)梗死體積的30%且有明顯占位效應(yīng)。②美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究院（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）標(biāo)準(zhǔn)[1]，定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血，且伴有神經(jīng)功能癥狀或體征加重。③歐洲卒中協(xié)作研究Ⅱ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）研究標(biāo)準(zhǔn)[10]，定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血，且伴有NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評(píng)分增加4分或以上。主要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為溶栓后90 d的mRS評(píng)分，90 d患者生活自理定義為mRS 0～2分，良好預(yù)后定義為mRS 0～1分。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較連續(xù)變量的中位數(shù)，對(duì)分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)或趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)分析。不同組安全性及有效性結(jié)局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用單因素和多因素Logistic回歸分析，所有單因素分析中有顯著性差異的變量被納入多因素模型中計(jì)算校正的OR。顯著性差異定義為雙尾P＜0.05，所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及基線特征 共入選753例患者，0.5～0.7 mg/kg組75例，0.85～0.95 mg/kg組678例。兩組的基線特征比較：僅有性別（男性，81.33% vs 62.24%，P=0.001），既往生活自理（mRS 0～2）情況（97.33% vs 98.96%，P=0.048），既往高血脂病史（13.33% vs 5.46%，P=0.024）有顯著差異。其他基線特征，包括年齡、NIHSS評(píng)分、糖尿病史、基線血糖水平、血壓、發(fā)病-給藥時(shí)間等，均無(wú)顯著差異。兩組的劑量中位數(shù)分別為0.64 mg/kg及0.90 mg/kg，發(fā)病-給藥時(shí)間中位數(shù)分別為2.92 h及2.79 h（P=0.252），NIHSS評(píng)分中位數(shù)為10及11（P=0.941）（表1）。

2.2 兩組的安全性及有效性結(jié)局比較 在校正了所有單因素分析中有顯著差異的基線變量后，無(wú)論以何種定義方式，0.5～0.7 mg/kg組與0.85～0.95 mg/kg組的SICH均無(wú)顯著差異；無(wú)論是7 d還是90 d的死亡率，兩組也均無(wú)顯著差異（表2）。而90 d時(shí)獲得良好預(yù)后（mRS 0～1）的比例，0.5～0.7 mg/kg組要顯著低于0.85～0.95 mg/kg組（OR=0.58，P=0.031）（圖1）。

2.3 與SITS-MOST研究的SICH比較 本研究還選擇了SITS-MOST研究中的相同人群（時(shí)間窗0～4.5 h，劑量0.9 mg/kg，適應(yīng)證及禁忌證同本研究）與0.85～0.95 mg/kg組進(jìn)行了SICH的比較，從圖2中可見，無(wú)論以哪種定義方式，本研究0.85～0.95 mg/kg組的SICH均不高于SITS研究。

3 討論

表1 0.5～0.7 mg/kg組和0.85～0.95 mg/kg組的基線特征比較

表2 0.5～0.7 mg/kg組和0.85～0.95 mg/kg組的安全性及有效性結(jié)局比較

圖1 0.5～0.7 mg/kg組和0.85～0.95 mg/kg組90 d隨訪時(shí)的mRS評(píng)分情況

圖2 TIMS研究與SITS研究標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓患者發(fā)生SICH情況比較

卒中指南推薦阿替普酶靜脈溶栓治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量均為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），這主要是基于NINDS研究的結(jié)果[1]。而當(dāng)初NINDS研究選擇0.9 mg/kg這個(gè)劑量，主要是依據(jù)之前兩個(gè)劑量評(píng)價(jià)的隊(duì)列研究[11-12]，其安全性研究提示在劑量低于0.85 mg時(shí)，SICH很少發(fā)生，但實(shí)際這兩個(gè)隊(duì)列研究中每個(gè)劑量組的例數(shù)均較小（總例數(shù)僅為94例）。之后NINDS研究、ECASS Ⅲ研究及薈萃分析均證實(shí)了標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg，最大量90 mg）阿替普酶靜脈溶栓對(duì)于發(fā)病4.5 h的急性缺血性卒中患者可帶來(lái)顯著獲益[1，2，13]。而在ECASS研究中采用了更高的劑量（1.1 mg/kg）治療發(fā)病6 h內(nèi)的卒中患者，結(jié)果提示溶栓組的SICH發(fā)生率顯著高于安慰劑組[14]。但之后卻再也未做過(guò)低劑量阿替普酶的隨機(jī)對(duì)照治療試驗(yàn)，也從未再做過(guò)比較不同劑量阿替普酶靜脈溶栓效果的隨機(jī)對(duì)照研究，美國(guó)曾計(jì)劃過(guò)開展一個(gè)比較0.6 mg/kg與0.9 mg/kg劑量的隨機(jī)對(duì)照研究，但可惜未能獲得NINDS的批準(zhǔn)及資助。故對(duì)于急性缺血性卒中靜脈溶栓的最佳阿替普酶劑量到底是多少，一直存在爭(zhēng)議。

受到日本J-ACT研究結(jié)果的鼓舞（該研究結(jié)果提示，對(duì)于0.6 mg/kg治療的日本人群可獲得與NINDS研究的標(biāo)準(zhǔn)劑量人群相似的獲益），許多亞洲醫(yī)院采取了低劑量阿替普酶溶栓。但是J-ACT研究?jī)H是一個(gè)單臂隊(duì)列研究（未設(shè)對(duì)照組），它同NINDS研究的人群是不同種族人群，在比較時(shí)也未校正基線的差異。曾有幾個(gè)來(lái)自亞洲人群的研究比較了不同劑量阿替普酶溶栓療效的差異[15-19]，但樣本量均較小，結(jié)果也不太一致，但大部分研究結(jié)果還是提示同低劑量組相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量的SICH發(fā)生率近似，而獲得良好預(yù)后的比例卻有增加的趨勢(shì)。

截至目前，除日本人群外，本研究是關(guān)于不同劑量阿替普酶溶栓研究的研究中樣本量最大的。在本研究中，0.85～0.95 mg/kg組可被視為標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）人群，因該組中實(shí)際上絕大多數(shù)患者劑量均為0.9 mg/kg，劑量中位數(shù)也為0.9 mg/kg。而0.5～0.7 mg/kg組，可以被認(rèn)為是接近于0.6 mg/kg人群。在本研究中，所有溶栓患者均為漢族人群，且對(duì)基線差異也進(jìn)行了校正。研究結(jié)果提示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組與低劑量組的SICH及死亡率無(wú)顯著差異，而標(biāo)準(zhǔn)劑量組的預(yù)后要顯著優(yōu)于低劑量組。同歐洲SITS研究人群SICH的比較也提示，中國(guó)人群的SICH是近似甚至低于歐洲人群的，故不應(yīng)因考慮種族差異而對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)度擔(dān)心。

本研究的不足之處為：首先本研究是一個(gè)回顧性研究，故分組是非隨機(jī)的，且兩組的樣本量不是很均衡；其次，本研究的劑量分組采用的是劑量區(qū)間，而不是一個(gè)特定劑量，尤其是對(duì)于0.5～0.7 mg/kg組，可能不能完全等同于0.6 mg/kg組；此外，溶栓劑量的選擇與不同的醫(yī)生或醫(yī)院相關(guān)，但該因素差異無(wú)法校正。

總之，本研究提示同低劑量（0.6 mg/kg）相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓具有更好的有效性，且不會(huì)顯著增加SICH風(fēng)險(xiǎn)。除非有關(guān)于劑量比較的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供給我們新的證據(jù)，否則對(duì)于中國(guó)人群，在目前的臨床應(yīng)用時(shí)，0.9 mg/kg應(yīng)是靜脈溶栓的最佳劑量。

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,1995, 333:1581-1587.

2 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2008, 359:1317-1329.

3 Dharmasaroja PA, Pattaraarchachai J. Low vs standard dose of recombinant tissue plasminogen activator in treating East Asian patients with acute ischemic stroke[J]. Neurol India, 2011, 59:180-184.

4 Chen CH, Hsieh CY, Lai TB, et al. Optimal dose for stroke thrombolysis in Asians:low dose may have similar safety and efficacy as standard dose[J]. J Thromb Haemost, 2012, 10:1270-1275.

5 Sharma VK, Ng KW, Venketasubramanian N, et al.Current status of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in Asia[J]. Int J Stroke, 2011, 6:523-530.

6 Nakagawara J, Minematsu K, Okada Y, et al.Thrombolysis with 0.6 mg/kg intravenous alteplase for acute ischemic stroke in routine clinical practice:the Japan post-Marketing Alteplase Registration Study(J-MARS)[J]. Stroke, 2010, 41:1984-1989.

7 Yamaguchi T, Mori E, Minematsu K, et al. Alteplase at 0.6 mg/kg for acute ischemic stroke within 3 hours of onset:Japan Alteplase Clinical Trial (J-ACT)[J]. Stroke,2006, 37:1810-1815.

8 Liao XL, Wang CX, Wang YL, et al. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 h after acute stroke in Chinese patients[J]. CNS Neurosci Ther, 2013, 19:43-47.

9 Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):an observational study[J]. Lancet,2007, 369:275-282.

10 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J]. Lancet, 1998,352:1245-1251.

11 Brott TG, Haley EC Jr, Levy DE, et al. Urgent therapy for stroke. Part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes[J]. Stroke,1992, 23:632-640.

12 Haley EC Jr, Levy DE, Brott TG, et al. Urgent therapy for stroke. Part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset[J].Stroke, 1992, 23:641-645.

13 Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS,ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials[J]. Lancet,2010, 375:1695-1703.

14 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)[J]. JAMA,1995, 274:1017-1025.

15 Zhou XY, Wang SS, Collins ML, et al. Efficacy and safety of different doses of intravenous tissue plasminogen activator in Chinese patients with ischemic stroke[J]. J Clin Neurosci, 2010, 17:988-992.

16 Chao AC, Hsu HY, Chung CP, et al. Outcomes of thrombolytic therapy for acute ischemic stroke in Chinese patients:the Taiwan Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke (TTT-AIS) study[J]. Stroke,2010, 41:885-890.

17 Sharma VK, Tsivgoulis G, Tan JH, et al. Feasibility and safety of intravenous thrombolysis in multiethnic Asian stroke patients in Singapore[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2010, 19:424-430.

18 Nguyen TH, Truong AL, Ngo MB, et al. Patients with thrombolysed stroke in Vietnam have an excellent outcome:results from the Vietnam Thrombolysis Registry[J]. Eur J Neurol, 2010, 17:1188-1192.

19 Ahmad A, Sharma VK. More on:optimal dose for stroke thrombolysis in Asians[J]. J Thromb Haemost,2012, 10:1970-1971.

【點(diǎn)睛】

通過(guò)對(duì)不同劑量阿替普酶靜脈溶栓治療中國(guó)人群急性缺血性卒中的對(duì)比，顯示0.9 mg/kg標(biāo)準(zhǔn)劑量治療預(yù)后優(yōu)于0.6 mg/kg劑量。