楊擁軍　張秀琳　譚慶民

【摘要】 目的 探討胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3（insulin-like growth factorⅡmRNA binding protein3， IMP3）在子宮內膜癌中的表達及意義。方法 選取子宮內膜癌70例， 包括子宮內膜樣癌52例及子宮漿液性腺癌18例， 采用免疫組化Envision法檢測IMP3的表達， 同時對不同組織學類型及分級的腫瘤中IMP3的表達進行比較。結果 IMP3的++以上表達率在子宮內膜樣癌與漿液性腺癌中分別為17.3%與88.9%， 差異有統計學意義（P<0.01）；在高、中、低分化子宮內膜癌中的表達率分別為16.1%、31.8%及70.5%， 高中分化組與低分化組相比差異有統計學意義（P<0.05）。結論 IMP3在子宮內膜癌中的過度表達主要出現在漿液性腺癌中， 并與腫瘤的惡性生物學行為相關。IMP3檢測有助于子宮內膜癌的鑒別診斷及預后評估。

【關鍵詞】 子宮內膜癌；IMP3；免疫組織化學

子宮內膜癌（endometrial carcinoma， EC）是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一。Bokhmann[1]于1983年根據臨床病理特征將其分為兩種類型：I型與雌激素過高相關， 約85%～90%， 以內膜樣癌（endometrial endometrioid carcinoma， EEC）為主， 進展緩慢， 預后較好。Ⅱ型多繼發(fā)于萎縮性子宮內膜， 約10%～15%， 以漿液性腺癌（endometrial serous carcinoma， ESC）為主， 少部分為透明細胞癌；腫瘤細胞分化差， 預后差。分子生物學研究證實兩型EC在基因改變上存在差異[2]， 多種新的分子標記也逐漸應用于EC的研究中[3]。

胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3（insulin-like growth factorⅡmRNA binding protein3， IMP3）是胰島素樣生長因子Ⅱ信使RNA結合蛋白家族（IMPs）的成員之一， IMP3基因被證實在多種腫瘤中過度表達。本研究觀察IMP3在EC中的表達， 探討其在腫瘤發(fā)生進展， 早期診斷及預后評估中的意義。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集遼寧省東港市中心醫(yī)院病理科2005年5月～2013年5月間經手術切除子宮內膜癌70例， 依據鏡下形態(tài)學改變進行組織學分型、分級。標本均經10%中性福爾馬林固定， 常規(guī)石蠟包埋。

1. 2 方法 蠟塊經4 μm連續(xù)切片， Envision二步法免疫組化染色。滴加一抗后37℃孵育2 h， 滴加Envision二抗37℃孵育40 min， DAB顯色， 蘇木素復染。以已知陽性的乳腺癌組織作為陽性對照， PBS代替一抗為陰性對照。鼠單克隆一抗IMP3及Envision試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

1. 3 結果判斷 IMP3陽性染色定位于腫瘤細胞胞漿， 不計染色強度， 以著色細胞量占腫瘤細胞<25%、25%～50%、50%～75%及>75%分別計為-、+、++、+++；并以染色結果≥50%（++）為IMP3過度表達界值。

1. 5 統計學方法 數據使用SPSS 17.0統計軟件進行分析， IMP3在研究對象組間的表達差異采用χ2檢驗， P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 IMP3在不同組織學類型EC中的表達 70例EC包含子宮內膜樣癌（EEC）52例（74.3%）與漿液性腺癌（ESC）18例（25.7%）。其++以上陽性表達率在EEC與ESC中分別為17.3%及88.9%（見表1）， 組間差異有統計學意義（P<0.01）。

2. 2 IMP3在不同組織學分級EC中的表達 組織學分級顯示高分化癌31例， 中分化22例， 低分化17例。IMP3過表達率分別為16.1%、31.8%及70.5%（見表2）， 高、中分化組間差異無統計學意義（P>0.05）；而中、低分化組間差異有統計學意義 （P<0.05）。

3 討論

IMP3由580個氨基酸殘基組成， 其基因定位于染色體7p11.5。能與IGF-ⅡmRNA leader3的5非翻譯區(qū)結合， 參與mRNA定位、穩(wěn)定性、反轉錄和翻譯的調節(jié)， 影響IGF-Ⅱ的表達。IGF-Ⅱ作為一種胚胎性生長因子， 通過信號傳導促進細胞有絲分裂、抑制凋亡[4]。IGF-Ⅱ蛋白高表達不僅緣于IGF-Ⅱ基因的異常表達， 也可能與IMP3的異常調控有關。同時研究發(fā)現IMPs家族基因缺失可導致CD44mRNA的下調。CD44通過基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）參與細胞與基質間的粘附。因此IMP3不僅可以通過增強IGFⅡ的表達而促進腫瘤細胞增殖， 并可間接通過對CD44、MMP的調控影響腫瘤細胞的浸襲和轉移[5]。

IMP3在胚胎形成過程中， 可在發(fā)育中的上皮、肌肉等組織中表達， 而在成人組織中未被檢測到[6]。IMP3在人類多種腫瘤中過表達， 并且其表達程度與腫瘤的生物學行為密切相關。

本實驗觀察了IMP3在不同組織學類型EC中的表達情況。結果顯示IMP3在ESC中過表達率為88.9%， 與EEC（17.3%）相比差異有統計學意義（P<0.01）。IMP3在ESC中多呈彌漫強陽性， 而在非漿液性癌中則呈局灶弱-中度陽性。證實IMP3作為一種特異性的胞漿標記物主要表達于Ⅱ型子宮內膜癌中， 有助于不同分型EC的鑒別診斷。此外Zheng等[7]還發(fā)現IMP3在不同的EC癌前病變中表達不同。在ESC和ECCC的癌前病變子宮內膜腺體異型增生中有約15%的表達， 而在EEC的癌前病變子宮內膜不典型增生過長中均為陰性， 體現出不同類型EC在早期癌變過程存在差異， 并有助于對癌前病變的識別。endprint

本研究觀察到在高、中、低分化EC中IMP3的過表達率分別為16.1%、31.8%及70.5%， 高、中分化組與低分化組間差異有統計學意義（P<0.05）。提示IMP3的表達程度與腫瘤的惡性行為及生物學特點密切相關。Vikesaa等[8]也證實IMP3過表達的腫瘤具備更強的侵襲性與轉移能力， 預后更差。

IMP3在子宮內膜部的發(fā)生與進展中起著重要作用， 其過度表達主要發(fā)生在Ⅱ型子宮內膜癌中， 并與腫瘤的生物學行為密切相關。IMP3的檢測有助于EC的早期篩查、鑒別診斷及預后評估。

參考文獻

[1] Bokhman JV. Two pathogenetie types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol， 1983， 15（1）： 10-17.

[2] Bartosch C， Manuel Lopes J， Oliva E. Endometrial carcinomas：a review emphasizing overlapping and distinctive morphological and immunohistochemical features. Adv Anat Pathol， 2011， 18（6）： 415-437.

[3] 吳煥文，梁智勇，劉彤華，等.子宮內膜癌免疫組化標記物的研究進展.診斷病理學雜志， 2013， 20（3）： 180-183.

[4] Prince SN， Foulstone EJ， zaccheo OJ， et al.Functional evaluation of novel soluble insulin like growth factor（IGF）Ⅱ-specjfic ligand traps based on modified domain 11 of the human IGF-2 receptor. Mol cancer Ther， 2007， 6（2）： 607-617.

[5] Findeis-Hosey JJ， Yang Q， spaulding BO， et al. IMP3 expression is correlated with histologic grade of lung adenocarcinoma.Hum Pathol， 2010， 41（4）： 477-484.

[6] Li C， Rock KL， Woda B A， et al. IMP3 is a novel biomarker for adenocarcinoma in situ of the uterine Cervix： an immunohistoch-emical study in comparison with p16（1NK4a）expression. ModPathol， 2007， 20（2）： 242-247.

[7] Zheng W， Yi X， Fadare O， et al. The oncofetal protein IMP3： a novel biomarker for endometrial serous carcinoma.Am J Surg Pathol， 2008， 32（2）： 304-315.

[8] Vikesaa J， Hansen TV， Jonson L， et al. RNA-binding IMPs promote cell adhesion and invadopodia formation.Embo J， 2006， 25（7）： 1456-1468.endprint

本研究觀察到在高、中、低分化EC中IMP3的過表達率分別為16.1%、31.8%及70.5%， 高、中分化組與低分化組間差異有統計學意義（P<0.05）。提示IMP3的表達程度與腫瘤的惡性行為及生物學特點密切相關。Vikesaa等[8]也證實IMP3過表達的腫瘤具備更強的侵襲性與轉移能力， 預后更差。

IMP3在子宮內膜部的發(fā)生與進展中起著重要作用， 其過度表達主要發(fā)生在Ⅱ型子宮內膜癌中， 并與腫瘤的生物學行為密切相關。IMP3的檢測有助于EC的早期篩查、鑒別診斷及預后評估。

參考文獻

[1] Bokhman JV. Two pathogenetie types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol， 1983， 15（1）： 10-17.

[2] Bartosch C， Manuel Lopes J， Oliva E. Endometrial carcinomas：a review emphasizing overlapping and distinctive morphological and immunohistochemical features. Adv Anat Pathol， 2011， 18（6）： 415-437.

[3] 吳煥文，梁智勇，劉彤華，等.子宮內膜癌免疫組化標記物的研究進展.診斷病理學雜志， 2013， 20（3）： 180-183.

[4] Prince SN， Foulstone EJ， zaccheo OJ， et al.Functional evaluation of novel soluble insulin like growth factor（IGF）Ⅱ-specjfic ligand traps based on modified domain 11 of the human IGF-2 receptor. Mol cancer Ther， 2007， 6（2）： 607-617.

[5] Findeis-Hosey JJ， Yang Q， spaulding BO， et al. IMP3 expression is correlated with histologic grade of lung adenocarcinoma.Hum Pathol， 2010， 41（4）： 477-484.

[6] Li C， Rock KL， Woda B A， et al. IMP3 is a novel biomarker for adenocarcinoma in situ of the uterine Cervix： an immunohistoch-emical study in comparison with p16（1NK4a）expression. ModPathol， 2007， 20（2）： 242-247.

[7] Zheng W， Yi X， Fadare O， et al. The oncofetal protein IMP3： a novel biomarker for endometrial serous carcinoma.Am J Surg Pathol， 2008， 32（2）： 304-315.

[8] Vikesaa J， Hansen TV， Jonson L， et al. RNA-binding IMPs promote cell adhesion and invadopodia formation.Embo J， 2006， 25（7）： 1456-1468.endprint

本研究觀察到在高、中、低分化EC中IMP3的過表達率分別為16.1%、31.8%及70.5%， 高、中分化組與低分化組間差異有統計學意義（P<0.05）。提示IMP3的表達程度與腫瘤的惡性行為及生物學特點密切相關。Vikesaa等[8]也證實IMP3過表達的腫瘤具備更強的侵襲性與轉移能力， 預后更差。

IMP3在子宮內膜部的發(fā)生與進展中起著重要作用， 其過度表達主要發(fā)生在Ⅱ型子宮內膜癌中， 并與腫瘤的生物學行為密切相關。IMP3的檢測有助于EC的早期篩查、鑒別診斷及預后評估。

參考文獻

[1] Bokhman JV. Two pathogenetie types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol， 1983， 15（1）： 10-17.

[2] Bartosch C， Manuel Lopes J， Oliva E. Endometrial carcinomas：a review emphasizing overlapping and distinctive morphological and immunohistochemical features. Adv Anat Pathol， 2011， 18（6）： 415-437.

[3] 吳煥文，梁智勇，劉彤華，等.子宮內膜癌免疫組化標記物的研究進展.診斷病理學雜志， 2013， 20（3）： 180-183.

[4] Prince SN， Foulstone EJ， zaccheo OJ， et al.Functional evaluation of novel soluble insulin like growth factor（IGF）Ⅱ-specjfic ligand traps based on modified domain 11 of the human IGF-2 receptor. Mol cancer Ther， 2007， 6（2）： 607-617.

[5] Findeis-Hosey JJ， Yang Q， spaulding BO， et al. IMP3 expression is correlated with histologic grade of lung adenocarcinoma.Hum Pathol， 2010， 41（4）： 477-484.

[6] Li C， Rock KL， Woda B A， et al. IMP3 is a novel biomarker for adenocarcinoma in situ of the uterine Cervix： an immunohistoch-emical study in comparison with p16（1NK4a）expression. ModPathol， 2007， 20（2）： 242-247.

[7] Zheng W， Yi X， Fadare O， et al. The oncofetal protein IMP3： a novel biomarker for endometrial serous carcinoma.Am J Surg Pathol， 2008， 32（2）： 304-315.

[8] Vikesaa J， Hansen TV， Jonson L， et al. RNA-binding IMPs promote cell adhesion and invadopodia formation.Embo J， 2006， 25（7）： 1456-1468.endprint