邊亞 牛素貞 籍子英 賈萬明 申瑞霞 王守山 李素華 王婧嫻 谷新順

他汀類藥物是羥甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制肝臟膽固醇的合成，除降膽固醇和低密度脂蛋白、三酰甘油外，還升高高密度脂蛋白。臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀藥物除降脂外，還有它的多效性，能夠抗炎抗氧化、修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮、穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊、抗血小板聚集、影響凝血機(jī)制、調(diào)節(jié)免疫、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制血管平滑肌增殖、抗心律失常、抗心力衰竭、阻止神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活等。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有一定的腎臟保護(hù)作用，能減少尿蛋白，降低腎小球損害，改善腎臟病理變化，改變某些細(xì)胞因子在腎臟的表達(dá)，延緩腎功能不全的進(jìn)展［1，2］。在他汀的廣泛應(yīng)用中，他汀對(duì)于血糖有一定的影響，某些他汀能夠明顯地升高血糖，增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是強(qiáng)化他汀治療時(shí)，這種作用更明顯。因此，越來越多的人開始關(guān)注他汀藥物與血糖的關(guān)系。本研究通過阿托伐他汀對(duì)高血壓合并早期腎損害患者的治療，同時(shí)觀察血糖及糖化血紅蛋白的變化，探討不同劑量的阿托伐他汀對(duì)于高血壓合并早期腎損害患者血糖及糖化血紅蛋白水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集石家莊市第二醫(yī)院2013年1月至10月門診及住院的高血壓合并早期腎損害患者124例，有4例入選者因失訪或因心絞痛發(fā)作加服“辛伐他汀”未能完成本次研究，最終有120例患者納入最后統(tǒng)計(jì)，其中男63例，女57例?；颊唠S機(jī)分為4組，10 mg他汀組30例，男17例，女13例;平均年齡(63±8)歲;20 mg他汀組30例，男15例，女15例;平均年齡(65±7)歲;40 mg他汀組30例，男16例，女14例;平均年齡(67±8)歲;對(duì)照組30例，男15例，女15例;平均年齡(64±8)歲。4組一般資料見表1。

表1 4組一般資料比較 n=30，±s

表1 4組一般資料比較 n=30，±s

指標(biāo) 對(duì)照組 10 mg他汀組 20 mg他汀組 40 mg 他汀組年齡(歲) 64.07±7.93 63.17±7.76 65.20±7.33 66.67±7.92男/女(例) 15/15 17/13 15/15 16/14吸煙史［例(%)］ 6(20.0) 8(26.0) 7(23.3) 7(23.3)飲酒史［例(%)］ 6(20.0) 5(16.6) 5(16.6) 5(16.6)收縮壓(mm Hg) 136.43±8.87 130.47±13.93 134.87±12.24 133.03±12.54舒張壓(mm Hg) 80.00±11.51 81.87±12.13 82.03±11.94 81.27±10.69冠心?。劾?%)］ 7(23.3) 8(26.0) 7(23.3) 6(20.0) ACEI OR ARB［例(%)］ 14(46.7) 17(56.7) 16(53.3) 16(53.3)鈣離子拮抗劑［例(%)］ 21(70.0) 20(66.7) 22(73.3) 21(70.0) β受體阻滯劑［例(%)］ 15(50.0) 13(43.3) 14(46.7) 13(43.3)硝酸脂類［例(%)］ 7(23.3) 8(26.0) 6(20.0) 6(20.0) GLU(mmol/L) 5.03±0.37 4.95±0.31 5.03±0.47 4.95±0.37 HbA1c(%)4.85±0.58 4.71±0.7 4.89±0.72 4.63±0.77

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):符合《2010年中國(guó)高血壓指南》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn):收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。并尿微量白蛋白為30～300 mg/24 h，尿常規(guī)蛋白陰性。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)均在正常范圍。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)他汀藥物過敏者。②繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重肝功能不全、原發(fā)性腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、糖尿病腎病、心功能不全、自身免疫性疾病等。近1個(gè)月有腦卒中病史，近3個(gè)月發(fā)生急性冠脈綜合征事件。③腎動(dòng)脈狹窄(單側(cè)狹窄＞70%，雙側(cè)狹窄＞50%)。④入選前2個(gè)月來服用他汀藥物者。⑤其他會(huì)影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的嚴(yán)重疾病。

1.2 方法 前3組在規(guī)范服用降壓藥物基礎(chǔ)上，分別加服阿托伐他汀鈣片(美國(guó)輝瑞公司，單劑量20 mg) 10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。對(duì)照組僅規(guī)范服降壓藥物常規(guī)治療。療程為6個(gè)月，3個(gè)月時(shí)復(fù)查。每2個(gè)月隨訪1次，如出現(xiàn)任何不適及時(shí)復(fù)診。如出現(xiàn)肝區(qū)不適，肝功異常(ALT或AST)高于正常上限3倍，或者CK超出正常上限5倍，均需停止服用阿托伐他汀鈣片，退出研究。在研究開始基線、3個(gè)月復(fù)查時(shí)、及結(jié)束時(shí)記錄丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較使用單因素方差分析(ANOVA)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組GLU、HbA1c比較 4組患者經(jīng)治療后，對(duì)照組、10 mg他汀組、20 mg他汀組均較治療前無明顯變化(P＞0.05)。治療3個(gè)月時(shí)40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前無明顯變化，治療6個(gè)月時(shí)GLU、HbA1c水平較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療3個(gè)月及6個(gè)月后，10 mg他汀組、20 mg他汀組患者GLU、HbA1c水平均較對(duì)照組無明顯變化(P＞0.05)。治療3個(gè)月時(shí)，40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較對(duì)照組無顯著變化(P＞0.05)。在治療6個(gè)月時(shí)，40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 4組GLU、HbA1c比較 n=30，±s

表2 4組GLU、HbA1c比較 n=30，±s

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 GLU(mmol/L) HbA1c(%)對(duì)照組起始 5.03±0.37 4.85±0.58治療3個(gè)月 5.07±0.38 4.85±0.53治療6個(gè)月 5.01±0.37 4.82±0.56 10mg他汀組起始 4.95±0.31 4.71±0.7治療3個(gè)月 4.97±0.32 4.75±0.61治療6個(gè)月 4.90±0.33 4.76±0.62 20 mg他汀組起始 5.03±0.47 4.89±0.72治療3個(gè)月 4.93±0.50 4.95±0.58治療6個(gè)月 4.94±0.47 5.01±0.50 40 mg他汀組起始 4.95±0.37 4.63±0.77治療3個(gè)月 5.28±0.34 4.87±0.78治療6個(gè)月 6.02±0.56* 5.68±0.16*

2.2 4組不良反應(yīng)比較 經(jīng)治療后未發(fā)現(xiàn)肝酶及肌酶明顯升高者，無惡心、嘔吐、肌肉酸痛、上腹疼痛、脹滿等癥狀者。

3 討論

他汀藥物除有明顯的降脂作用外，還有它的多效性，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床多個(gè)領(lǐng)域。它可以減少心血管事件，具有腎功能保護(hù)作用等已被多個(gè)臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，而且可能具有劑量依賴性，在強(qiáng)化他汀治療中獲益很大，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)較大劑量他汀可以明顯升高血糖，引發(fā)糖耐量低減甚至糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。近年來一項(xiàng)薈萃分析顯示，他汀類藥物的強(qiáng)化治療較中等劑量治療會(huì)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，在平均隨訪4.9年后，強(qiáng)化他汀治療后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了12%［3］。本研究納入了120例高血壓早期腎損害患者，觀察阿托伐他汀明顯改善腎功能同時(shí)，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組、10 mg他汀組、20 mg他汀組GLU、HbA1c水平均較治療前無明顯變化;在治療3個(gè)月時(shí)40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前無明顯變化，治療6個(gè)月時(shí)40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前及對(duì)照組顯著升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明阿托伐他汀升高血糖的作用可能也具有劑量依賴性，并且隨時(shí)間延長(zhǎng)這種作用可能越明顯。

大劑量他汀為什么會(huì)引起糖尿病或使糖尿病惡化，目前機(jī)制解釋不盡相同，推測(cè)主要有:(1)抑制輔酶Q10(線粒體電子傳遞鏈中重要的電子載體)的合成，致ATP生成減少，胰島素分泌受抑制［4］。(2)減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)必須通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)功能)4的表達(dá)［5］，使糖代謝異常。(3)在他汀類藥物的作用下，大量LDL-C(低密度脂蛋白受體)進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞β細(xì)胞，使β細(xì)胞的葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損［6］。(4)他汀可以通過上調(diào)NO(一氧化氮)產(chǎn)生保護(hù)內(nèi)皮作用，但細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NO則通過鈣離子蛋白激酶(參與細(xì)胞的凋亡)的激活致β細(xì)胞凋亡［7］。

近年來，他汀廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是強(qiáng)化他汀在心腦血管意外方面治療的益處愈加明顯，人們對(duì)于這種強(qiáng)化治療方案越來越推崇，但是，它對(duì)于血糖的影響不容忽視。通過此次研究可以得出阿托伐他汀增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能是具有劑量依賴性的，隨時(shí)間延長(zhǎng)作用越強(qiáng)。但在冠心病、腦血管病、腎病等患者應(yīng)用中，益處仍大于風(fēng)險(xiǎn)。

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