李賀洋(綜述),孟凡學(xué)(審校)
(1.濱州醫(yī)學(xué)院,山東 煙臺(tái) 264003; 2.煙臺(tái)海港醫(yī)院泌尿外科,山東 煙臺(tái) 264000)
隨著全球人口老齡化的加劇和人均壽命的增長(zhǎng),良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia,BPH)已成為中老年男性常見(jiàn)病和多發(fā)病。BPH一般發(fā)生于40歲以后,60歲時(shí)發(fā)生率高于50%,到85歲以后上升至90%[1],主要表現(xiàn)為組織學(xué)上的前列腺間質(zhì)及腺體成分的增生、解剖學(xué)上的前列腺增大、下尿路癥狀為主的臨床癥狀及尿動(dòng)力學(xué)上的膀胱出口梗阻,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。面前BPH診治已趨于規(guī)范化及正規(guī)化,主要治療手段包括觀察等待、藥物治療、手術(shù)治療以及微創(chuàng)治療[2]。近年來(lái)藥物治療取得較大進(jìn)展,越來(lái)越被人們所接收,成為臨床一線治療手段?,F(xiàn)將國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。
1.1單獨(dú)用藥 目前BPH治療藥物主要有:5-α還原酶抑制劑、α腎上腺素能受體(α-adrenrgic receptor,α-AR)阻滯劑及植物制劑,它們可單獨(dú)用藥,也可聯(lián)合用藥。在選擇藥物治療時(shí)一定要明確其適應(yīng)證,第五屆BPH咨詢委員會(huì)建議,在接受某種藥物治療之前必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估,告知該藥的優(yōu)劣,并定期隨訪以了解藥物療效及有無(wú)不良反應(yīng)等[3]。
1.1.15-α還原酶抑制劑 此類藥物的作用機(jī)制是通過(guò)抑制睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)變所必需的5-α還原酶,進(jìn)而降低前列腺內(nèi)雙氫睪酮水平,縮小前列腺體積,緩解BPH靜力因素而改善臨床癥狀。代表藥物有非那雄胺和度他雄胺。
非那雄胺是2型5-α還原酶抑制劑,是目前應(yīng)用最為廣泛的雄激素抑制劑。Gormley等[4]首次報(bào)道安慰劑與1 mg非那雄胺、5 mg非那雄胺治療BPH的療效,按治療1年國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(international prostate symptom score,IPSS)改善程度分別是-2%、9%、21%;最大尿流率分別改變8%、23%、22%;前列腺體積改變分別是-3%、18%、19%;治療相關(guān)的性欲下降、射精異常、勃起障礙的發(fā)生率在1 mg和5 mg非那雄胺治療組分別是6.0%、4.4%、5.0%和4.7%、4.4%、3.4%。McConnell等[5]在為期4年的非那雄胺長(zhǎng)期安全性和有效性試驗(yàn)證實(shí)5 mg非那雄胺治療后IPSS減小2.0分,最大尿流率上升1.7 mL/s,前列腺體積減小32%,急性尿潴留發(fā)生率降低57%,BPH相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)率降低55%;特別在前列腺體積>55 cm3,急性尿潴留發(fā)生率和BPH相關(guān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可降低70%,更為重要的是非那雄胺不影響前列腺癌的檢出率。Roehrborn等[6]在非那雄胺長(zhǎng)期安全性和有效性試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行2年開(kāi)放擴(kuò)展研究,進(jìn)一步評(píng)價(jià)非那雄胺的療效,系統(tǒng)闡述了非那雄胺能明顯改善BPH患者主客觀癥狀,降低急性尿潴留發(fā)生率和BPH相關(guān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)率。
度他雄胺是雙重5-α還原酶抑制劑,能同時(shí)抑制1型和2型5-α還原酶,降低雙氫睪酮效果更佳。Roehrborn等[7]證實(shí),0.5 mg度他雄胺治療1年后雙氫睪酮水平降低90.2%,IPSS改善21.4%,最大尿流率上升2.2 mL/s,前列腺體積減小25.7%,前列腺特異抗原下降52.4%,急性尿潴留發(fā)生率減少57%,BPH相關(guān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低48%;在不良反應(yīng)方面,與非那雄胺組相似,包括性欲喪失和勃起功能障礙。Nickel等[8]對(duì)度他雄胺和非那雄胺進(jìn)行了對(duì)比性研究,結(jié)果表明治療1年后前列腺體積分別減小26.3%和26.7%,最大尿流率分別提高2.0 mL/s和1.7 mL/s,IPSS減小5.8分和5.5分,前列腺特異抗原下降49.5%和47.7%,表明度他雄胺在改善主觀癥狀指標(biāo)上優(yōu)于非那雄胺。
1.1.2α-AR阻滯劑 此類藥物的作用機(jī)制是通過(guò)阻滯分布在前列腺和膀胱頸部平滑肌表面的腎上腺素能受體,進(jìn)而松弛平滑肌,緩解BPH動(dòng)力學(xué)因素而改善臨床癥狀。包括第一代非選擇性α-AR阻滯劑酚芐明,第二代選擇性α1-AR阻滯劑特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪及第三代高選擇性α1-AR阻滯劑坦索羅辛。非選擇性α-AR阻滯劑由于其不良反應(yīng)較多,臨床上已基本不用。目前應(yīng)用最多的是選擇性和高選擇性α1-AR阻滯劑,代表藥物有特拉唑嗪和坦索羅辛。
特拉唑嗪是選擇性α1-AR阻滯劑,能迅速改善患者主觀癥狀,是治療BPH的理想藥物。Lepor等[9]對(duì)285例BPH患者接受安慰劑和特拉唑嗪2 mg、5 mg、10 mg的療效進(jìn)行研究,結(jié)果表明全部IPSS改善>30%者在安慰劑組、2 mg、5 mg、10 mg特拉唑嗪治療組的比例分別為40%、51%、57%、69%;全部最大尿流率改善>30%者在各組分別為26%、40%、35%、52%,這一比例在10 mg特拉唑嗪治療組顯著高于安慰劑組;在不良反應(yīng)方面,四個(gè)治療組不良反應(yīng)都比較小,而且是可恢復(fù)的,包括無(wú)力、流感樣癥狀、頭暈、體位性低血壓甚至昏倒等,但較安慰劑組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在其中期研究結(jié)果證實(shí),特拉唑嗪治療3~42個(gè)月后最大尿流率提高2.3~4.0 mL/s,IPSS改善4.0~5.4分[10]。Roehrborn等[11]在美國(guó)15家大學(xué)醫(yī)療中心和141個(gè)社區(qū)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中,2084例臨床BPH患者接受2~10 mg特拉唑嗪治療,IPSS改善38%,生活質(zhì)量評(píng)分改善達(dá)33%,表明特拉唑嗪在社區(qū)同樣安全有效。
坦索羅辛是α1A受體的特異性阻滯劑,對(duì)α受體亞型α1A、α1B、α1D受體的親和力分別是38、1、7 mol,因此療效更佳,不良反應(yīng)更少,是目前治療BPH最有潛力的藥物。一項(xiàng)涉及13個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、總計(jì)3418例患者的臨床研究表明:坦索羅辛能使IPSS改善20%~48%,最大尿流率提高1.2~4.0 mL/s,并且0.4 mg與0.8 mg在效果上無(wú)顯著差別[12]。
1.1.3植物制劑 此類藥物為植物中固醇類活性成分及花粉提取物,作用機(jī)制尚不明確,種類較多。因療效確切,無(wú)不良反應(yīng),在歐美等國(guó)家廣泛用于治療輕中度BPH患者。Dedhia等[13]對(duì)鋸棕櫚、非洲星草、黑麥花粉、非洲李樹(shù)等進(jìn)行系統(tǒng)療效評(píng)價(jià),認(rèn)為植物類藥物治療BPH尚缺乏有效的證據(jù),有待于長(zhǎng)期觀察及循證醫(yī)學(xué)的研究。代表藥物有太得恩和舍尼通。
舍尼通是瑞典純種裸麥花粉提取物,主要活性成分脂溶性EA10(脂溶性植物生長(zhǎng)素)具有抗炎抗雄激素作用,水溶性P5(阿魏γ-丁二胺)能特異性阻斷雙氫睪酮與前列腺雄激素受體結(jié)合,抑制前列腺細(xì)胞生長(zhǎng)和松弛尿道平滑肌。朱威等[14]研究發(fā)現(xiàn),舍尼通能使BPH患者主觀癥狀改善69%~76%,客觀指標(biāo)改善75%~85%。太得恩是非洲臀果木提取物,通過(guò)抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子所介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞增生,改善BPH患者膀胱出口梗阻引起的膀胱功能障礙。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn),太得恩能使最大尿流率增加23%,夜尿癥減少19%,殘余尿減少24%,對(duì)BPH患者主客觀癥狀都有改善[15]。
1.2聯(lián)合用藥 目前,BPH的發(fā)病機(jī)制尚不明確,任何一種藥物都不能根治?;讦?AR阻滯劑可以迅速緩解下尿路癥狀,5-α還原酶抑制劑可以有效縮小前列腺體積,兩者聯(lián)合應(yīng)用理論上優(yōu)于單一用藥,因此聯(lián)合用藥療效的研究越來(lái)越被人們關(guān)注。退伍軍人協(xié)作組研究是第一個(gè)多中心研究聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。1229例美國(guó)退伍軍人BPH患者分別接受安慰劑、非那雄胺、特拉唑嗪及聯(lián)合用藥治療1年,聯(lián)合治療組在IPSS、前列腺體積和最大尿流率(-6.2分、+7.2 mL、+3.2 mL/s)較特拉唑嗪組(-6.5分、+0.5 mL、+2.7 mL/s)除前列腺體積外都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但較非那雄胺組(-3.2分、+6.1 mL、+1.6 mL/s),除前列腺體積外差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。在另一項(xiàng)名為歐洲前瞻性多沙唑嗪及聯(lián)合治療中,1059例BPH患者接受為期1年的治療后,聯(lián)合組IPSS和最大尿流率(-8.5分、3.8 ml/s)較多沙唑嗪組(-8.3分、3.6 mL/s)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,較非那雄胺組(-6.6、1.8)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。這兩項(xiàng)早期聯(lián)合用藥療效研究都表明,聯(lián)合治療并不比單用α-AR阻滯劑療效好。
一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助、涉及美國(guó)18個(gè)醫(yī)學(xué)中心3047例患者的前列腺癥狀藥物治療的研究,治療4.5年,結(jié)果:安慰劑組、多沙唑嗪組、非那雄胺組和聯(lián)合治療組IPSS分別下降4.0分、6.0分、5.0分、7.0分,最大尿流率分別增加1.4、2.5、2.2、3.7 mL/s;急性尿潴留發(fā)生率在非那雄胺組和聯(lián)合治療組分別是64%,67%,BPH相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)率分別是69%,79%;多沙唑嗪組、非那雄胺組和聯(lián)合治療組發(fā)生BPH進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組減少39%,34%,67%;在不良反應(yīng)方面與單一治療組相似,主要為5-α還原酶抑制劑相關(guān)的性功能障礙和α受體阻滯劑相關(guān)的心血管反應(yīng)[18]。此項(xiàng)研究明確證實(shí)了多沙唑嗪和非那雄胺的聯(lián)合治療較單一治療能更有效地改善癥狀,延緩疾病進(jìn)展。目前認(rèn)為此項(xiàng)研究為期最長(zhǎng)、規(guī)模最大、病例數(shù)最多,其研究結(jié)果更為可靠,因此美國(guó)美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)年會(huì)會(huì)議認(rèn)為聯(lián)合用藥可增加前列腺細(xì)胞的凋亡,主張聯(lián)合用藥,特別適用于BPH癥狀重、前列腺體積>40 mL的患者[19]。
藥物治療為BPH提供了更多的治療手段,越來(lái)越顯示出巨大潛力,但由于藥物本身的不良反應(yīng)及藥物療效有限,對(duì)于重度患者仍不能代替手術(shù)治療,這要求研發(fā)更好的新型藥物。隨著對(duì)α-AR亞型深入了解,發(fā)現(xiàn)高選擇性α1-AR阻滯劑西洛羅辛對(duì)尿道的選擇性是哌唑嗪和坦索羅辛12和7.5倍,最大限度地避免了不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。阿夫唑嗪緩釋劑型是通過(guò)對(duì)原有藥物劑型改進(jìn),不僅增加了藥物療效,最重要的是它能最大程度減小不良反應(yīng)的發(fā)生。目前,國(guó)外已有抗前列腺增生復(fù)方制劑如Duodart用于治療中重度BPH。一項(xiàng)涉及4844例受試者的CombAT試驗(yàn)表明,Duodart能使BPH相關(guān)并發(fā)癥降低66%,比單用度他雄胺降低20%[21]。此外,不少學(xué)者致力于研究改變BPH動(dòng)力性和靜力性梗阻的新策略,如內(nèi)皮素受體、氧化亞氮介質(zhì)以及針對(duì)臨床前列腺增生未認(rèn)知因素的研究[22]。這將為未來(lái)藥物研發(fā)提供更好的發(fā)展方向和理論依據(jù)。
藥物治療BPH的安全性及有效性已得到證實(shí),成為輕中度BPH患者的首選治療方法,對(duì)于中重度患者,也能取得較好療效,為BPH患者提供了更多治療選擇方式;但對(duì)于重度增生、下尿路癥狀明顯、有明顯手術(shù)適應(yīng)證的患者,應(yīng)及早手術(shù)??偟膩?lái)說(shuō),藥物治療是安全有效的,相信隨著人們對(duì)BPH的深入認(rèn)識(shí)及對(duì)治療觀念的轉(zhuǎn)變和制藥工程技術(shù)的發(fā)展,藥物治療越來(lái)越扮演著重要的角色,藥物治療有可能替代外科干涉治療輕中度癥狀患者。
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