付 珊，張翠麗(綜述)，富 路(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

心力衰竭是心臟器質(zhì)性疾病發(fā)展的最終階段，在世界范圍內(nèi)高度流行，是各國衛(wèi)生工作的重點(diǎn)。據(jù)調(diào)查，發(fā)達(dá)國家心力衰竭患者占其總?cè)丝诘?%～2%，5年存活率不足30%[1]。統(tǒng)計(jì)表明，每年因心力衰竭而產(chǎn)生的費(fèi)用占醫(yī)療總支出的1%～2%，而且這一比例正隨著人口老齡化的加重而不斷增長[2]。心力衰竭患者半數(shù)以上死于不可逆轉(zhuǎn)的泵衰竭，另有近30%的患者死于心律失常、猝死，其中室性心律失常是最常見的致死性心律失常[3]。治療心力衰竭過程中，改善心功能、延緩心室重構(gòu)的同時(shí)，防治室性心律失常是重要的舉措。

1 治療觀念的演變

室性心律失常的發(fā)現(xiàn)至今已有百年，因其可誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)紊亂并迅速致死而備受矚目，20世紀(jì)90年代以前，奎尼丁、利多卡因、氟卡尼、恩卡尼等藥物曾因顯著的抗心律失常作用而廣受推崇。然而，隨后的心律失常抑制試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)氟卡尼、恩卡尼等藥物在發(fā)揮抗心律失常作用的同時(shí)反而增加了病死率，進(jìn)一步的研究表明所有抗心律失常藥均有不同程度的致心律失常作用[4-6]。這一結(jié)果促使人們轉(zhuǎn)變治療觀念，不再盲目追求眼前效果并將更多目光投向藥物的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后的研究上。最近又提出對(duì)室性心律失常的發(fā)病基質(zhì)進(jìn)行干預(yù)即上游治療這一新的治療理念[7-8]。

2 室性心律失常的發(fā)病機(jī)制

心律失常發(fā)生的基本機(jī)制可歸結(jié)為折返、自律性增高、除極活動(dòng)(早后除極、滯后除極)，心力衰竭所導(dǎo)致的病理生理改變，使這種機(jī)制更為復(fù)雜、處理更加棘手，因此要安全、有效地對(duì)室性心律失常進(jìn)行干預(yù)，必須了解心力衰竭特殊的病理生理改變。

心肌對(duì)各種損傷所做出的瘢痕性修復(fù)在早期尚可維持心臟正常的功能。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活，心臟負(fù)荷持續(xù)增加，缺血、缺氧、高糖、炎性因子、氧化應(yīng)激等損傷因素反復(fù)刺激，可使心臟發(fā)生重構(gòu)即心臟的大小、形狀、厚度和組織結(jié)構(gòu)等發(fā)生一系列變化，并最終導(dǎo)致心力衰竭[9]。衰竭的心臟在損傷因素的作用下進(jìn)一步發(fā)生重構(gòu)。心臟重構(gòu)不僅導(dǎo)致心肌形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變，還可使離子通道發(fā)生重構(gòu)，導(dǎo)致電活動(dòng)異常，影響晚期Na+內(nèi)流、外向鉀電流及Na+/Ca2+交換，延長動(dòng)作電位時(shí)程及QT間期[10]。除此以外，心肌組織的瘢痕性修復(fù)還可提供折返通路，這些看似細(xì)微的變化?？筛淖冏月尚?、誘發(fā)折返及除極活動(dòng)從而產(chǎn)生致命性心律失常，如室性心動(dòng)過速、心室纖顫等。

3 心力衰竭患者室性心律失常的治療

3.1藥物治療

3.1.1經(jīng)典的抗室性心律失常藥物 繼奎尼丁開創(chuàng)藥物治療心律失常的先河以后，陸續(xù)研制了幾十種藥物，經(jīng)過實(shí)踐檢驗(yàn)，多種藥物因顯著的不良反應(yīng)而遭淘汰，在現(xiàn)有的藥物中，治療室性心律失常并可在心力衰竭患者中應(yīng)用的屈指可數(shù)，且均有缺陷。

3.1.1.1β受體阻滯劑 β受體阻滯劑是目前治療室性心律失常的一線藥物，它可通過阻斷腎上腺β受體來降低交感神經(jīng)張力而抑制室性心律失常，然而其獨(dú)特之處并不在此，而是它對(duì)預(yù)后的影響。研究證實(shí)，β受體阻滯劑可以在抑制室性心律失常的同時(shí)顯著降低猝死風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。因此，對(duì)心力衰竭患者如無禁忌證均推薦早期應(yīng)用。

3.1.1.2胺碘酮 胺碘酮是公認(rèn)的廣譜抗心律失常藥物，它同時(shí)具有四類抗心律失常藥物的藥理作用，對(duì)器質(zhì)性心臟病和非器質(zhì)性心臟病同樣安全、有效。充血性心力衰竭抗心律失常治療生存率試驗(yàn)[13]、阿根廷心力衰竭研究[14]提示，胺碘酮可有效控制室性心律失常，不增加總體病死率[12-13]。胺碘酮取代利多卡因、普羅帕酮成為治療器質(zhì)性心臟病合并室性心律失常的首選藥。長期應(yīng)用胺碘酮可能造成甲狀腺、肺、肝、眼等器官功能障礙，因此只能用作室性心律失常的二級(jí)預(yù)防。

3.1.1.3伊布利特 伊布利特作為Ⅲ類抗心律失常藥的新成員，同索他洛爾一樣可特異性阻斷快成分外向鉀電流通道，此外，還可對(duì)平臺(tái)期的Na+、Ca2+內(nèi)流發(fā)揮調(diào)控作用[15]。伊布利特最突出的作用表現(xiàn)在對(duì)心房肌傳導(dǎo)系統(tǒng)的抑制作用。大量數(shù)據(jù)表明，伊布利特能夠有效地轉(zhuǎn)復(fù)心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)，且效果顯著優(yōu)于胺碘酮、普羅帕酮等藥物[16]。因此，2006年至今，美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟病協(xié)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南均將其列為轉(zhuǎn)復(fù)心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)的Ⅰ類推薦藥物[17-19]。從伊布利特的藥理作用上推斷，它可能同胺碘酮一樣對(duì)室性心律失常有一定作用。Glatter等[20]和Vereckei等[21]所進(jìn)行的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，伊布利特可減慢心室率、延長心室肌的有效不應(yīng)期，這一結(jié)果初步對(duì)上述推斷進(jìn)行了論證，但是否具有實(shí)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.1.2上游治療 除β受體阻滯劑以外，所有抗室性心律失常藥物均因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而僅用于心力衰竭合并室性心律失常的二級(jí)預(yù)防。近期研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、他汀類調(diào)脂藥等非抗心律失常藥可以有效地降低室性心律失常的發(fā)生率[7-8]。

3.1.2.1ACEI/ARB ACEI/ARB是最早發(fā)現(xiàn)的具有抗心律失常作用的非抗心律失常藥，并經(jīng)過20年的臨床實(shí)踐得到了有力的證實(shí)。它可通過多種機(jī)制發(fā)揮抗心律失常作用，降低交感神經(jīng)張力，拮抗血管緊張素Ⅱ引發(fā)的電活動(dòng)異常、心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化，延緩心室重構(gòu)[22]。

de Man等[23]研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者血漿中腎素、血管緊張素及醛固酮水平高于對(duì)照組且與肺動(dòng)脈組織中血管緊張素Ⅱ1型受體信號(hào)表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，應(yīng)用血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑后可延緩疾病進(jìn)展、減輕右心室后負(fù)荷及肺血管重構(gòu)。在心力衰竭患者中是否也增加了心臟后負(fù)荷、加重了心室重構(gòu)有待研究。

Iravanian等[24]采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶啟動(dòng)子置換技術(shù)，使心肌細(xì)胞內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶超表達(dá)，建立了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在這一模型中發(fā)現(xiàn)室性心動(dòng)過速、心室纖顫及心臟性猝死事件發(fā)生率增加，且與心室肌連接蛋白43水平降低有關(guān)，加用ACEI/ARB后可逆轉(zhuǎn)上述結(jié)果。進(jìn)一步的研究證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可上調(diào)c-Src酪氨酸激酶表達(dá)水平、減少連接蛋白43、降低心肌細(xì)胞偶聯(lián)、引發(fā)致命性心律失常，加用c-Src酪氨酸激酶抑制劑后可改善上述結(jié)果，由此推斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可通過上調(diào)c-Src酪氨酸激酶水平來誘發(fā)室性心律失常[9]。

3.1.2.2螺內(nèi)酯 作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)下游代謝產(chǎn)物醛固酮的拮抗劑，螺內(nèi)酯的抗室性心律失常作用已經(jīng)過大量的臨床試驗(yàn)得到充分證實(shí)。螺內(nèi)酯作用機(jī)制與ACEI/ARB極為相似，可通過降低交感神經(jīng)活性、升高體內(nèi)鉀離子濃度、抗心肌纖維化延緩心室重構(gòu)等多種途徑發(fā)揮抗心律失常作用[25-27]。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心功能Ⅱ級(jí)的患者服用醛固酮受體拮抗劑后心血管事件、再住院率及全因病死率均有改善[28]。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南做出了修改，將螺內(nèi)酯的適應(yīng)證擴(kuò)大到心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)[29]。

3.1.2.3阿利吉侖 阿利吉侖可以從源頭上阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可以發(fā)揮與ACEI/ARB及醛固酮等同或更強(qiáng)的作用來控制室性心律失常的發(fā)生。2013年美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上Gheorghiade博士報(bào)告的ASTRONAUT試驗(yàn)結(jié)果卻令人費(fèi)解，試驗(yàn)顯示心力衰竭患者在常規(guī)使用心力衰竭藥物基礎(chǔ)上加用阿利吉侖1年后的心血管死亡和住院率均無明顯變化，50%以上的入選患者中使用過間接腎素抑制劑，如醛固酮、ACEI/ARB，這些藥物是否會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生干擾需要進(jìn)一步研究[30]。

3.1.2.4多不飽和脂肪酸與他汀類藥物 多不飽和脂肪酸是目前被看好的可能具有抗室性心律失常的藥物。瑞舒伐他汀治療慢性心力衰竭患者療效試驗(yàn)證實(shí)，Omega-3多不飽和脂肪酸可減少心力衰竭患者的全因病死率和住院率[31]。Finzi等[32]在隨后的隨訪中發(fā)現(xiàn)Omega-3多不飽和脂肪酸可預(yù)防室性心律失常的發(fā)生。不過，目前的研究結(jié)果僅是多不飽和脂肪酸抗心律失常作用的初步探討，是否具有抗室性心律失常的作用、作用機(jī)制是什么等問題需要進(jìn)一步研究。

他汀類藥物是否具有抗室性心律失常的作用一直存在爭(zhēng)議，瑞舒伐他汀治療心力衰竭多國對(duì)照試驗(yàn)、瑞舒伐他汀治療慢性心力衰竭患者療效試驗(yàn)均未顯示他汀類藥物對(duì)改善心力衰竭預(yù)后有效[33-34]。Beri等[35]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可減少植入型心臟復(fù)律除顫器的放電頻率。有分析表明，他汀類藥物抗室性心律失常作用是通過改善心肌缺血作用間接所致，而并非其本身的抗心律失常作用[36]。

3.2非藥物治療 植入型心臟復(fù)律除顫器、射頻消融術(shù)是治療心力衰竭合并室性心律失常行之有效的方法，推薦在優(yōu)化藥物治療仍無效的情況下實(shí)施[29]。安裝植入型心臟復(fù)律除顫器僅可終止室性心動(dòng)過速、心室纖顫，無法減少室性心律失常發(fā)作頻率，并且經(jīng)常發(fā)生異常放電現(xiàn)象，近年來陸續(xù)有報(bào)道顯示該治療手段可引發(fā)惡性心律失常，如室性心動(dòng)過速、心室纖顫[37-38]。射頻消融術(shù)雖然可根治室性心律失常，但它對(duì)適應(yīng)證及操作者的技術(shù)水平都有嚴(yán)格的要求。

2009年，Krum等[39]首次采取經(jīng)皮腎去交感神經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)對(duì)45例頑固性高血壓的患者進(jìn)行治療，并取得顯著療效。改良式的交感神經(jīng)阻滯技術(shù)的成功實(shí)施立刻在心血管領(lǐng)域掀起了波瀾。2012年2例報(bào)道表明，采用經(jīng)皮腎去交感神經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療心力衰竭伴電風(fēng)暴可顯著抑制室性心律失常，其抗室性心律失常的機(jī)制可能與其降低去甲腎上腺素濃度、抑制交感神經(jīng)張力有關(guān)[40]。

一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，脊髓電刺激可對(duì)室性心律失常發(fā)揮拮抗作用，這可能與其改變心臟固有神經(jīng)觸發(fā)活動(dòng)、抑制心肌缺血部位神經(jīng)元的興奮性、降低缺血再灌注心肌的復(fù)極化水平、減少心率變異性及T波電交替有關(guān)[41-44]。2012年Grimaldi等[45]首次將其應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，對(duì)其抗室性心律失常作用進(jìn)行了證實(shí)。但由于樣本量太小，難以肯定其臨床應(yīng)用價(jià)值，還需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小 結(jié)

藥物治療是抗心律失常治療主要方法，抗心律失常藥物控制室性心律失常的急性發(fā)作具有良好的效果。由于缺乏臟器保護(hù)功能，并且具有致心律失常的作用及嚴(yán)格的適應(yīng)證、禁忌證等多種條件的限制，多數(shù)藥物僅可用于室性心律失常急性發(fā)作的短期治療。非抗心律失常藥物可以通過延緩心室重構(gòu)、抗炎、穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜電位等多種途徑發(fā)揮抗心律失常作用，避免了致心律失常的不良反應(yīng)，同時(shí)該類藥物所具有的臟器保護(hù)作用，使其可以早期應(yīng)用、長期維持。非抗心律失常藥的上述優(yōu)點(diǎn)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)抗心律失常藥物的不足，具有重要的臨床應(yīng)用前景，但其確切的作用機(jī)制尚不明確，還需要進(jìn)一步探索。

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