付 珊,張翠麗(綜述),富 路(審校)
(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科,哈爾濱 150001)
心力衰竭是心臟器質性疾病發(fā)展的最終階段,在世界范圍內高度流行,是各國衛(wèi)生工作的重點。據調查,發(fā)達國家心力衰竭患者占其總人口的1%~2%,5年存活率不足30%[1]。統(tǒng)計表明,每年因心力衰竭而產生的費用占醫(yī)療總支出的1%~2%,而且這一比例正隨著人口老齡化的加重而不斷增長[2]。心力衰竭患者半數以上死于不可逆轉的泵衰竭,另有近30%的患者死于心律失常、猝死,其中室性心律失常是最常見的致死性心律失常[3]。治療心力衰竭過程中,改善心功能、延緩心室重構的同時,防治室性心律失常是重要的舉措。
室性心律失常的發(fā)現至今已有百年,因其可誘發(fā)血流動力學紊亂并迅速致死而備受矚目,20世紀90年代以前,奎尼丁、利多卡因、氟卡尼、恩卡尼等藥物曾因顯著的抗心律失常作用而廣受推崇。然而,隨后的心律失常抑制試驗卻發(fā)現氟卡尼、恩卡尼等藥物在發(fā)揮抗心律失常作用的同時反而增加了病死率,進一步的研究表明所有抗心律失常藥均有不同程度的致心律失常作用[4-6]。這一結果促使人們轉變治療觀念,不再盲目追求眼前效果并將更多目光投向藥物的作用機制、不良反應及遠期預后的研究上。最近又提出對室性心律失常的發(fā)病基質進行干預即上游治療這一新的治療理念[7-8]。
心律失常發(fā)生的基本機制可歸結為折返、自律性增高、除極活動(早后除極、滯后除極),心力衰竭所導致的病理生理改變,使這種機制更為復雜、處理更加棘手,因此要安全、有效地對室性心律失常進行干預,必須了解心力衰竭特殊的病理生理改變。
心肌對各種損傷所做出的瘢痕性修復在早期尚可維持心臟正常的功能。當交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活,心臟負荷持續(xù)增加,缺血、缺氧、高糖、炎性因子、氧化應激等損傷因素反復刺激,可使心臟發(fā)生重構即心臟的大小、形狀、厚度和組織結構等發(fā)生一系列變化,并最終導致心力衰竭[9]。衰竭的心臟在損傷因素的作用下進一步發(fā)生重構。心臟重構不僅導致心肌形態(tài)、結構、功能發(fā)生改變,還可使離子通道發(fā)生重構,導致電活動異常,影響晚期Na+內流、外向鉀電流及Na+/Ca2+交換,延長動作電位時程及QT間期[10]。除此以外,心肌組織的瘢痕性修復還可提供折返通路,這些看似細微的變化??筛淖冏月尚?、誘發(fā)折返及除極活動從而產生致命性心律失常,如室性心動過速、心室纖顫等。
3.1藥物治療
3.1.1經典的抗室性心律失常藥物 繼奎尼丁開創(chuàng)藥物治療心律失常的先河以后,陸續(xù)研制了幾十種藥物,經過實踐檢驗,多種藥物因顯著的不良反應而遭淘汰,在現有的藥物中,治療室性心律失常并可在心力衰竭患者中應用的屈指可數,且均有缺陷。
3.1.1.1β受體阻滯劑 β受體阻滯劑是目前治療室性心律失常的一線藥物,它可通過阻斷腎上腺β受體來降低交感神經張力而抑制室性心律失常,然而其獨特之處并不在此,而是它對預后的影響。研究證實,β受體阻滯劑可以在抑制室性心律失常的同時顯著降低猝死風險[11-12]。因此,對心力衰竭患者如無禁忌證均推薦早期應用。
3.1.1.2胺碘酮 胺碘酮是公認的廣譜抗心律失常藥物,它同時具有四類抗心律失常藥物的藥理作用,對器質性心臟病和非器質性心臟病同樣安全、有效。充血性心力衰竭抗心律失常治療生存率試驗[13]、阿根廷心力衰竭研究[14]提示,胺碘酮可有效控制室性心律失常,不增加總體病死率[12-13]。胺碘酮取代利多卡因、普羅帕酮成為治療器質性心臟病合并室性心律失常的首選藥。長期應用胺碘酮可能造成甲狀腺、肺、肝、眼等器官功能障礙,因此只能用作室性心律失常的二級預防。
3.1.1.3伊布利特 伊布利特作為Ⅲ類抗心律失常藥的新成員,同索他洛爾一樣可特異性阻斷快成分外向鉀電流通道,此外,還可對平臺期的Na+、Ca2+內流發(fā)揮調控作用[15]。伊布利特最突出的作用表現在對心房肌傳導系統(tǒng)的抑制作用。大量數據表明,伊布利特能夠有效地轉復心房撲動、心房顫動,且效果顯著優(yōu)于胺碘酮、普羅帕酮等藥物[16]。因此,2006年至今,美國心臟病學會/美國心臟病協會/歐洲心臟病學會指南均將其列為轉復心房撲動、心房顫動的Ⅰ類推薦藥物[17-19]。從伊布利特的藥理作用上推斷,它可能同胺碘酮一樣對室性心律失常有一定作用。Glatter等[20]和Vereckei等[21]所進行的小樣本研究發(fā)現,伊布利特可減慢心室率、延長心室肌的有效不應期,這一結果初步對上述推斷進行了論證,但是否具有實用價值仍有待進一步的研究證實。
3.1.2上游治療 除β受體阻滯劑以外,所有抗室性心律失常藥物均因嚴重的不良反應而僅用于心力衰竭合并室性心律失常的二級預防。近期研究發(fā)現,血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、他汀類調脂藥等非抗心律失常藥可以有效地降低室性心律失常的發(fā)生率[7-8]。
3.1.2.1ACEI/ARB ACEI/ARB是最早發(fā)現的具有抗心律失常作用的非抗心律失常藥,并經過20年的臨床實踐得到了有力的證實。它可通過多種機制發(fā)揮抗心律失常作用,降低交感神經張力,拮抗血管緊張素Ⅱ引發(fā)的電活動異常、心肌細胞肥大、間質纖維化,延緩心室重構[22]。
de Man等[23]研究發(fā)現,特發(fā)性肺動脈高壓患者血漿中腎素、血管緊張素及醛固酮水平高于對照組且與肺動脈組織中血管緊張素Ⅱ1型受體信號表達增強有關,應用血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑后可延緩疾病進展、減輕右心室后負荷及肺血管重構。在心力衰竭患者中是否也增加了心臟后負荷、加重了心室重構有待研究。
Iravanian等[24]采用血管緊張素轉換酶啟動子置換技術,使心肌細胞內血管緊張素轉換酶超表達,建立了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的轉基因小鼠模型,在這一模型中發(fā)現室性心動過速、心室纖顫及心臟性猝死事件發(fā)生率增加,且與心室肌連接蛋白43水平降低有關,加用ACEI/ARB后可逆轉上述結果。進一步的研究證實,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可上調c-Src酪氨酸激酶表達水平、減少連接蛋白43、降低心肌細胞偶聯、引發(fā)致命性心律失常,加用c-Src酪氨酸激酶抑制劑后可改善上述結果,由此推斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可通過上調c-Src酪氨酸激酶水平來誘發(fā)室性心律失常[9]。
3.1.2.2螺內酯 作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)下游代謝產物醛固酮的拮抗劑,螺內酯的抗室性心律失常作用已經過大量的臨床試驗得到充分證實。螺內酯作用機制與ACEI/ARB極為相似,可通過降低交感神經活性、升高體內鉀離子濃度、抗心肌纖維化延緩心室重構等多種途徑發(fā)揮抗心律失常作用[25-27]。試驗發(fā)現心功能Ⅱ級的患者服用醛固酮受體拮抗劑后心血管事件、再住院率及全因病死率均有改善[28]。2012年歐洲心臟病學會心力衰竭指南做出了修改,將螺內酯的適應證擴大到心功能Ⅱ~Ⅳ級[29]。
3.1.2.3阿利吉侖 阿利吉侖可以從源頭上阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),可以發(fā)揮與ACEI/ARB及醛固酮等同或更強的作用來控制室性心律失常的發(fā)生。2013年美國心臟病學會年會上Gheorghiade博士報告的ASTRONAUT試驗結果卻令人費解,試驗顯示心力衰竭患者在常規(guī)使用心力衰竭藥物基礎上加用阿利吉侖1年后的心血管死亡和住院率均無明顯變化,50%以上的入選患者中使用過間接腎素抑制劑,如醛固酮、ACEI/ARB,這些藥物是否會對試驗結果產生干擾需要進一步研究[30]。
3.1.2.4多不飽和脂肪酸與他汀類藥物 多不飽和脂肪酸是目前被看好的可能具有抗室性心律失常的藥物。瑞舒伐他汀治療慢性心力衰竭患者療效試驗證實,Omega-3多不飽和脂肪酸可減少心力衰竭患者的全因病死率和住院率[31]。Finzi等[32]在隨后的隨訪中發(fā)現Omega-3多不飽和脂肪酸可預防室性心律失常的發(fā)生。不過,目前的研究結果僅是多不飽和脂肪酸抗心律失常作用的初步探討,是否具有抗室性心律失常的作用、作用機制是什么等問題需要進一步研究。
他汀類藥物是否具有抗室性心律失常的作用一直存在爭議,瑞舒伐他汀治療心力衰竭多國對照試驗、瑞舒伐他汀治療慢性心力衰竭患者療效試驗均未顯示他汀類藥物對改善心力衰竭預后有效[33-34]。Beri等[35]發(fā)現他汀類藥物可減少植入型心臟復律除顫器的放電頻率。有分析表明,他汀類藥物抗室性心律失常作用是通過改善心肌缺血作用間接所致,而并非其本身的抗心律失常作用[36]。
3.2非藥物治療 植入型心臟復律除顫器、射頻消融術是治療心力衰竭合并室性心律失常行之有效的方法,推薦在優(yōu)化藥物治療仍無效的情況下實施[29]。安裝植入型心臟復律除顫器僅可終止室性心動過速、心室纖顫,無法減少室性心律失常發(fā)作頻率,并且經常發(fā)生異常放電現象,近年來陸續(xù)有報道顯示該治療手段可引發(fā)惡性心律失常,如室性心動過速、心室纖顫[37-38]。射頻消融術雖然可根治室性心律失常,但它對適應證及操作者的技術水平都有嚴格的要求。
2009年,Krum等[39]首次采取經皮腎去交感神經導管射頻消融術對45例頑固性高血壓的患者進行治療,并取得顯著療效。改良式的交感神經阻滯技術的成功實施立刻在心血管領域掀起了波瀾。2012年2例報道表明,采用經皮腎去交感神經導管射頻消融術治療心力衰竭伴電風暴可顯著抑制室性心律失常,其抗室性心律失常的機制可能與其降低去甲腎上腺素濃度、抑制交感神經張力有關[40]。
一些動物實驗表明,脊髓電刺激可對室性心律失常發(fā)揮拮抗作用,這可能與其改變心臟固有神經觸發(fā)活動、抑制心肌缺血部位神經元的興奮性、降低缺血再灌注心肌的復極化水平、減少心率變異性及T波電交替有關[41-44]。2012年Grimaldi等[45]首次將其應用于臨床試驗,對其抗室性心律失常作用進行了證實。但由于樣本量太小,難以肯定其臨床應用價值,還需要大量的臨床實驗進一步驗證。
藥物治療是抗心律失常治療主要方法,抗心律失常藥物控制室性心律失常的急性發(fā)作具有良好的效果。由于缺乏臟器保護功能,并且具有致心律失常的作用及嚴格的適應證、禁忌證等多種條件的限制,多數藥物僅可用于室性心律失常急性發(fā)作的短期治療。非抗心律失常藥物可以通過延緩心室重構、抗炎、穩(wěn)定心肌細胞膜電位等多種途徑發(fā)揮抗心律失常作用,避免了致心律失常的不良反應,同時該類藥物所具有的臟器保護作用,使其可以早期應用、長期維持。非抗心律失常藥的上述優(yōu)點彌補了傳統(tǒng)抗心律失常藥物的不足,具有重要的臨床應用前景,但其確切的作用機制尚不明確,還需要進一步探索。
[1] Mosterd A,Hoes AW.Clinical epidemiology of heart failure[J].Heart,2007,93(9):1137-1146.
[2] Postmus D,van Veldhuisen DJ,Jaarsma T,etal.The COACH risk engine:a multistate model for predicting survival and hospitalization in patients with heart failure[J].Eur J Heart Fail,2012,14(2):168-175.
[3] 中華醫(yī)學會心血管病學分會.中國部分地區(qū)1980、1990、2000年慢性心力衰竭住院病例回顧性調查[J].中華心血管病雜志,2002,30(8):450-454.
[4] Preliminary report:effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction[J].N Engl J Med,1989,321(6):406-412.
[5] Waldo AL,Camm AJ,Ruyter H,etal.Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction[J].Lancet,1996,348(9019):7-12.
[6] Bokhari F,Newman D,Greene M,etal.Long-term of the implantable cardioverter defibrillator versus amiodarone eleven-year follow-up of patients in the Canadian Implantable Defibrillator Study(CIDS)[J].Circulation,2004,110(2):112-116.
[7] Das MK,Zipes DP.Antiarrhythmic and nonantiarrhythmic drugs for sudden cardiac death prevention[J].J Cardiovasc Pharmacol,2010,55(5):438-449.
[8] Ravens U.Novel pharmacological approaches for antiarrhythmic therapy[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2010,381(3):187-193.
[9] Sovari AA,Iravanian S,Dolmatova E,etal.Inhibition of c-Src tyrosine kinase prevents angiotensin II-mediated connexin-43 remodeling and sudden cardiac death[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(22):2332-2339.
[10] Niwano S,Hirasawa S,Niwano H,etal.Cardioprotective effects of sarcolemmal and mitochondrial K-ATP channel openers in an experimental model of autoimmune myocarditis.Role of the reduction in calcium overload during acute heart failure[J].Int Heart J,2012,53(2):139-145.
[11] Reiter MJ,Reiffel JA.Importance of beta blockade in the therapy of serious ventricular arrhythmias[J].Am J Cardiol,1998,82(4A):9I-19I.
[12] Ellison KE,Hafley GE,Hickey K,etal.Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT)[J].Circulation,2002,106(21):2694-2699.
[13] Doval HC,Nul DR,Grancelli HO,etal.Randomised trial of low dose amiodarone in severe congestive heart failure.Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina(GESICA)[J].Lancet,1994,344(8921):493-498.
[14] Massie BM,Fisher SG,Radford M,etal.Effect of amiodarone on clinical status and left ventricular function in patients with congestive heart failure.CHF-STAT Investigators[J].Circulation,1996,93(12):2128-2134.
[15] Trappe HJ,Brandts B,Weismueller P.Arrhythmias in the intensive care patient[J].Curt Opin Crit Care,2003,9(5):345-355.
[16] 張海澄,郭繼鴻,方全,等.靜脈注射伊布利特與普羅帕酮轉復心房顫動和撲動的多中心研究[J].中華醫(yī)學雜志,2005,85(12):798-801.
[17] Fuster V,Rydén LE,Cannom DS,etal.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation)[J].Eur Heart J,2006,27(16):1979-2030.
[18] Camm AJ,Kirchhof P,Lip GY,etal.Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Europace,2010,12(10):1360-1420.
[19] Fuster V,Rydén LE,Cannom DS,etal.2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(11):e101-e198.
[20] Glatter KA,Dorostkar PC,Yang Y,etal.Electrophysiological effects of ibutilide in patients with accessory pathways[J].Circulation,200l,104(16):1933-1919.
[21] Vereckei A,Warman E,Mehra R,etal.Comparison of the effects on drug concentrations,electrophysiologic parameters,and termination of atrial fibrillation in dogs when procainamide and ibutilide are delivered into the right atrium versus intravenously[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2001,12(3):330-336.
[22] Stein M,Boulaksil M,Jansen JA,etal.Reduction of fibrosis-related arrhythmias by chronic renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in an aged mouse model[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010,299(2):H310-H321.
[23] de Man FS,Tu L,Handoko ML,etal.Dysregulated renin-angiotensin-aldosterone system contributes to pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,186(8):780-789.
[24] Iravanian S,Sovari AA,Lardin HA,etal.Inhibition of renin-angiotensin system (RAS) reduces ventricular tachycardia risk by altering connexin43[J].J Mol Med(Berl),2011,89(7):677-687.
[25] Zannad F,Alla F,Dousset B,etal.Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure:insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES).Rales Investigators[J].Circulation,2000,102(22):2700-2706.
[26] Assomull RG,Prasad SK,Lyne J,etal.Cardiovascular magnetic resonance,fibrosis,and prognosis in dilated Cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2006,48(10):1977-1985.
[27] Barr CS,Lang CC,Hanson J,etal.Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease[J].Am J Cardiol,1995,76(17):1259-1265.
[28] Zannad F,McMurray JJV,Krum H,etal.for the EMPHASIS-HF Study Group.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J].N Engl J Med,2011,364:11-21.
[29] McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,etal.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J].Eur Heart J,2012,33(14):1787-1847.
[30] Gheorghiade M,B?hm M,Greene SJ,etal.Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure:the ASTRONAUT randomized trial[J].JAMA,2013,309(11):1125-1135.
[31] Marchioli R,Levantesi G,Silletta MG,etal.Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in patients with heart failure:results of the GISSI-HF trial[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2009,7(7):735-748.
[32] Finzi AA,Latini R,Barlera S,etal.Efects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverter-defibrillators:A substudy of the Gruppo italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’lnsufficienza Cardiaca(GISSI-HF) trial[J].Am Heart J,2011,161(2):338-343.
[33] Kjekshus J,Apetrei E,Barrios V,etal.Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure[J].N Engl J Med,2007,357(22):2248-2261.
[34] Gissi-HF Investigators,Tavazzi L,Maggioni AP,etal.Effect of 33rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial):a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2008,372(9645):1231-1239.
[35] Beri A,Contractor T,Gardiner JC,etal.Reduction in the intensity rate of appropriate shocks for ventricular arrhythmias with statin therapy[J].J Cardiovasc Pharmacol,2010,56(2):190-194.
[36] Beri A,Contractor T,Khasnis A,etal.Statins and the reduction of sudden cardiac death:antiarrhythmic or anti-ischemic effect?[J].Am J Cardiovasc Drugs,2010,10(3):155-164.
[37] Arya A,Haghjoo M,Dehghani MR,etal.Prevalence and predictors of electrical storm in patients with implantable cardioverter-defibrillator[J].Am J Cardiol,2006,97(3):389-392.
[38] Israel CW,Barold SS.Electrical storm in patients with an implantable defibrillator:a matter of definition[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2007,12(4):375-382.
[39] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,etal.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet,2009,373(9671):1275-1281.
[40] Ukena C,Bauer A,Mahfoud F,etal.Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm:first-In-man experience[J].Clin Res Cardiol,2012,101(1):63-67.
[41] Foreman RD,Linderoth B,Ardell JL,etal.Modulation of intrinsic cardiac neurons by spinal cord stimulation:implications for its therapeutic use in angina pectoris[J].Cardiovasc Res,2000,47(2):367-375.
[42] Issa ZF,Zhou X,Ujhelyi MR,etal.Thoracic spinal cord stimulation reduces the risk of ischemic ventricular arrhythmias in a post infarction heart failure canine model[J].Circulation,2005,111(24):3217-3220.
[43] Odenstedt J,Linderoth B,Bergfeldt L,etal.Spinal cord stimulation effects on myocardial ischemia,infarct size,ventricular arrhythmia,and noninvasive electrophysiology in a porcine ischemia-reperfusion model[J].Heart Rhythm,2011,8(6):892-898.
[44] Lopshire JC,Zhou X,Dusa C,etal.Spinal cord stimulation improves ventricular function and reduces ventricular arrhythmias in a canine postinfarction heart failure model[J].Circulation,2009,120(4):286-294.
[45] Grimaldi R,de Luca A,Kornet L,etal.Can spinal cord stimulation reduce ventricular arrhythmias?[J].Heart Rhythm,2012,9(11):1884-1887.