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        UGT2B7基因多態(tài)性與藥物代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

        2014-03-06 22:44:14綜述審校
        醫(yī)學(xué)綜述 2014年13期
        關(guān)鍵詞:霉酚酸列奈嗎啡

        李 堅(jiān)(綜述),張 暉(審校)

        (1.包頭醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040; 2.包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)科,內(nèi)蒙古 包頭 014040)

        葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)是生物體內(nèi)重要的Ⅱ相代謝途徑,由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP glucuronosyl transferase,UGT)催化完成,是多種內(nèi)源性物質(zhì)和外源性化合物清除與解毒的機(jī)制。人的UGT分為兩個(gè)家族:UGT1和UGT2,三個(gè)亞族:UGT1A、UGT2A和UGT2B。其中UGT2B包括UGT2B7、UGT2B10和UGT2B15等[1],研究發(fā)現(xiàn)UGT2B7參與多種藥物代謝,如參與丙戊酸鈉、卡馬西平及米格列奈等藥物的代謝,其中對(duì)丙戊酸鈉的清除率影響最大[2]。UGT2B7基因突變個(gè)體在使用主要由UGT2B7代謝的藥物時(shí),可能有致藥物不良反應(yīng)或毒性的危險(xiǎn)。

        1 UGT2B7基因多態(tài)性

        UGT2B7基因是UGT2B家族中的一個(gè)組分[3],全長(zhǎng)為16 kb,包含6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子,可編碼529個(gè)氨基酸殘基。Coffman等[4]采用cDNA克隆方法分析UGT2B7第268位等位基因,結(jié)果顯示UGT2B7有兩個(gè)等位基因:UGT2B7*1和UGT2B7*2,UGT2B7 G211T是日本學(xué)者在2003年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的突變位點(diǎn),突變發(fā)生頻率為18.5%。Hirota等[5]研究報(bào)道,UGT2B7基因1號(hào)外顯子211位G突變成T可導(dǎo)致第71號(hào)密碼子編碼氨基酸發(fā)生改變,使賴氨酸變成色氨酸,從而使UGT2B7酶的親脂性改變。Coffman等[6]發(fā)現(xiàn),UGT2B7基因的親脂性結(jié)合區(qū)在第119個(gè)氨基酸以內(nèi)的區(qū)域,而G211T是目前發(fā)現(xiàn)的位于這一重要功能區(qū)域的唯一突變,這一改變可能影響藥物的體內(nèi)代謝。Saito等[7]在研究160例日本人群中UGT2B7基因802、327、161、138、125、211位堿基的等位基因時(shí)發(fā)現(xiàn),除第138位堿基未發(fā)現(xiàn)等位基因突變外,其余位點(diǎn)均存在多態(tài)性,且可組成5種單倍體型:*1A(GCTGC)、*1B(GCTTC)、*1C(GCCGC)、*2A(ATTGT)和*2B(ATTTT),這5種單倍體可導(dǎo)致酶活性的改變,從而使UGT2B7代謝底物的能力改變,表明UGT2B7單倍體較單個(gè)等位基因的突變更有意義。袁玲敏等[8]應(yīng)用細(xì)菌/桿狀病毒系統(tǒng)將構(gòu)建的pFastBac-UGT2B7*71S、pFastBac-UGT2B7*2和pFastBac-UGT2B7*5重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化E.coli DH10Bac大腸埃希菌,通過(guò)轉(zhuǎn)座作用獲得各自的重組粘粒(bac-mid),然后將其轉(zhuǎn)染草地夜蛾(Sf)9細(xì)胞后產(chǎn)生重組桿狀病毒,這些病毒再感染Sf9細(xì)胞,即可獲得野生型UGT2B7*1及其突變體的重組酶。再用熒光法測(cè)定并分析比較,結(jié)果顯示,UGT2B7*1對(duì)7-HFC的Km值為(0.331±0.018) mmol/L,Vmax值為(2.14±0.04) μmol/(min·g)蛋白;UGT2B7*71S對(duì)7-HFC的Km值為(0.260±0.026) mmol/L,Vmax值為(1.36±0.05) μmol/(min·g)蛋白;UGT2B7*2對(duì)7-HFC的Km值為(0.53±0.06) mmol/L,Vmax值為(9.5±0.5) μmol/(min·g)蛋白;UGT2B7*5對(duì)7-HFC的Km值為(0.59±0.05) mmol/L,Vmax值為(7.52±0.28) μmol/(min·g)蛋白。結(jié)論:應(yīng)用細(xì)菌/桿狀病毒系統(tǒng)成功構(gòu)建了UGT2B7的3個(gè)功能性突變體,為研究UGT2B7基因多態(tài)性與藥物代謝的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。

        2 UGT2B7基因多態(tài)性與藥物代謝的關(guān)系

        在藥物代謝中分為Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng),在Ⅱ相代謝中最主要的酶是UGT。研究表明,大約35%的藥物Ⅱ相反應(yīng)是由UGT酶代謝[2]。因此,明確UGT酶在代謝藥物中的功能和作用是非常重要的。

        2.1抗癲癇藥物 丙戊酸鈉在肝內(nèi)代謝完全,只有少于4%的藥物以原型經(jīng)尿液排出體外,40%經(jīng)UGT代謝,并主要由UGT2B7代謝。鄒明[3]采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(cleaved amplification polymorphism sequence-taggedsites,PCR-RFLP)得出UGT2B7 268A→G等位基因A的分布頻率為30.05%,G為69.95%,三種基因型(AA型、AG型、GG型)血藥濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.477,P=0.005);UGT2B7 G211T等位基因G的分布頻率為77.24%,T為22.58%,三種基因型(GG型、GT型、TT型)血藥濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.832,P=0.23)。研究結(jié)果顯示,UGT2B7 268A→G基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸血藥濃度有一定影響,A/A型患者濃度顯著高于其他基因型,UGT2B7 G211T不同基因型對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響不顯著。但是,Guo等[9]采用PCR-RFLP顯示,UGT2B7*2的不同基因型對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響不顯著,有待于進(jìn)一步研究。

        2.2降血糖藥物 米格列奈為非磺酰脲類促胰島素分泌劑,米格列奈在體內(nèi)主要通過(guò)UGT代謝,參與米格列奈代謝的主要是UGT1A3和UGT2B7酶。許景峰等[10]采用單次及多次給藥,并測(cè)定其血藥濃度及計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),同時(shí)采用PCR-RFLP判斷基因型與血藥濃度的關(guān)系,結(jié)果顯示:?jiǎn)未谓o藥后,UGT2B7基因與血藥濃度無(wú)相關(guān)性,多次給藥后UGT2B7*1的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有差異顯著,表明UGT2B7*1基因代謝米格列奈的酶活性為T/T→G/T→G/G,說(shuō)明UGT2B7*1基因多態(tài)性對(duì)米格列奈體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異有顯著影響。

        2.3抗病毒藥物 依法韋侖是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物。它屬于非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制物類的藥物,主要在肝臟代謝,Maimbo等[12]對(duì)49例感染艾滋病的津巴布韋人的UGT2B7基因進(jìn)行直接測(cè)序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)UGT2B7基因與血漿中的依法韋侖的血藥濃度無(wú)明顯相關(guān)性。位于-38位的T/G突變能引起齊多夫定的藥物代謝參數(shù)曲線下面積(area under curve,AUC)0~4 h顯著升高,Cmax(一次給藥后的最大血藥濃度)顯著升高,Tmax(達(dá)峰時(shí)間)顯著延長(zhǎng),t1/2出現(xiàn)延長(zhǎng)趨勢(shì),提示臨床用藥時(shí)應(yīng)該結(jié)合UGT2B7的遺傳突變情況調(diào)整藥物劑量[12]。

        2.4阿片類止痛藥 嗎啡是臨床上很重要的阿片類止痛藥。但是,由于嗎啡的不良反應(yīng)及其止痛效果的巨大個(gè)體差異限制了嗎啡在臨床上的廣泛應(yīng)用。嗎啡主要由UGT2B7代謝生成3-葡萄糖苷-嗎啡(M3G)和6-葡萄糖苷-嗎啡(M6G)。Fisher等[13]檢測(cè)了20例受試者肝微粒體的3-萄糖苷-嗎啡代謝活性,發(fā)現(xiàn)也存在3倍的差異。這種現(xiàn)象提示UGT2B7可以改變酶蛋白表達(dá)水平,酶活性及底物特異性的基因多態(tài)性。

        2.5免疫抑制劑 霉酚酸酯是目前器官移植中應(yīng)用廣泛的免疫抑制劑之一[14],其主要代謝活性成分霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)是免疫抑制劑霉酚酸酯的主要活性成分,MPA在體內(nèi)經(jīng)肝臟、消化道、腎臟等組織中的UGT代謝為無(wú)活性的7-O-葡醛酸苷(7-O-glucuronide conjugate,MPAG),以及少量的微小產(chǎn)物,包括具有潛在藥理活性的?;?葡醛酸苷(acyl-portugal glycosides,AcylMPAG)、酚-7-O-葡萄糖苷[15]。易娟[16]采用PCR-RFLP技術(shù)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的18例健康志愿者進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示:UGT2B7 G211T不同基因型個(gè)體間AcMPAG的Cmax、AUC0-6和AUC0-24的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值分別為0.019,0.014和0.036,呈明顯的基因-劑量效應(yīng);在不同基因型個(gè)體間MPAG的Cmax、AUC0-6、AUC0-24和AUC0-∞存在顯著性差異,P值分別為0.005,0.0001,0.0001和0.0001;UGT2B7酶活性在野生型純合子、雜合子和突變型純合子個(gè)體中依次降低,呈明顯的基因-劑量效應(yīng)(P=0.041)。表明UGT2B7 G211T的多態(tài)性與霉酚酸酯在體內(nèi)的血藥濃度是有關(guān)聯(lián)的。van Agteren等[17]對(duì)332例腎移植患者基因分型,并檢測(cè)MPA和AcylMPAG的血藥濃度,分析基因型與霉酚酸酯的關(guān)系,結(jié)果顯示:UGT2B7-840G→A與腎臟移植患者AcylMPAG的血藥濃度無(wú)相關(guān)性,與腹瀉、白細(xì)胞減少和AcylMPAG引起的不良反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)相關(guān)性。

        3 UGT2B7基因多態(tài)性的其他相關(guān)因素

        UGT2B7基因可能受性別、年齡、飲食、種族、疾病情況、治療藥物、激素因素等方面的影響[18]。易娟等[19]采用PCR-RFLP 的方法檢測(cè)UGT2B7 G211T突變,確定其在中國(guó)漢族人群中的突變頻率,結(jié)果顯示:在363例漢族受試者中,UGT2B7 G211T突變發(fā)生頻率為0.158%,與日本人通過(guò)測(cè)序報(bào)道的結(jié)果基本一致[5]。中國(guó)男性和女性的等位基因頻率(UGT2B7 G211T)分別為12.8%和11%,男性的突變頻率比女性高(P=0.034)[20]。故可推測(cè),UGT2B7 G211T突變?cè)谥袊?guó)漢族人群中等位基因發(fā)生頻率較高,并且中國(guó)男性該等位基因發(fā)生頻率比女性高。

        4 結(jié) 語(yǔ)

        UGT2B7基因編碼的酶可代謝多種藥物且受多種因素的影響,因此尋找該基因的代謝機(jī)制及其影響因素,針對(duì)這些因素實(shí)行個(gè)體化用藥方案,一直以來(lái)是研究的重點(diǎn),運(yùn)用藥物基因組學(xué)的方法,研究該基因突變對(duì)某種藥物的血藥濃度的影響將是今后的發(fā)展方向。隨著神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、電生理學(xué)及分子藥理學(xué)研究的進(jìn)展,人類將會(huì)鑒別出患者屬于何種反應(yīng)人群,使醫(yī)師能夠?yàn)榛颊叽_定最佳的藥物劑量,從而取得滿意的療效。

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