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        UGT2B7基因多態(tài)性與藥物代謝關系的研究進展

        2014-03-06 22:44:14綜述審校
        醫(yī)學綜述 2014年13期
        關鍵詞:霉酚酸列奈嗎啡

        李 堅(綜述),張 暉(審校)

        (1.包頭醫(yī)學院,內(nèi)蒙古 包頭 014040; 2.包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)科,內(nèi)蒙古 包頭 014040)

        葡萄糖醛酸結合反應是生物體內(nèi)重要的Ⅱ相代謝途徑,由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP glucuronosyl transferase,UGT)催化完成,是多種內(nèi)源性物質(zhì)和外源性化合物清除與解毒的機制。人的UGT分為兩個家族:UGT1和UGT2,三個亞族:UGT1A、UGT2A和UGT2B。其中UGT2B包括UGT2B7、UGT2B10和UGT2B15等[1],研究發(fā)現(xiàn)UGT2B7參與多種藥物代謝,如參與丙戊酸鈉、卡馬西平及米格列奈等藥物的代謝,其中對丙戊酸鈉的清除率影響最大[2]。UGT2B7基因突變個體在使用主要由UGT2B7代謝的藥物時,可能有致藥物不良反應或毒性的危險。

        1 UGT2B7基因多態(tài)性

        UGT2B7基因是UGT2B家族中的一個組分[3],全長為16 kb,包含6個外顯子和5個內(nèi)含子,可編碼529個氨基酸殘基。Coffman等[4]采用cDNA克隆方法分析UGT2B7第268位等位基因,結果顯示UGT2B7有兩個等位基因:UGT2B7*1和UGT2B7*2,UGT2B7 G211T是日本學者在2003年發(fā)現(xiàn)的一個新的突變位點,突變發(fā)生頻率為18.5%。Hirota等[5]研究報道,UGT2B7基因1號外顯子211位G突變成T可導致第71號密碼子編碼氨基酸發(fā)生改變,使賴氨酸變成色氨酸,從而使UGT2B7酶的親脂性改變。Coffman等[6]發(fā)現(xiàn),UGT2B7基因的親脂性結合區(qū)在第119個氨基酸以內(nèi)的區(qū)域,而G211T是目前發(fā)現(xiàn)的位于這一重要功能區(qū)域的唯一突變,這一改變可能影響藥物的體內(nèi)代謝。Saito等[7]在研究160例日本人群中UGT2B7基因802、327、161、138、125、211位堿基的等位基因時發(fā)現(xiàn),除第138位堿基未發(fā)現(xiàn)等位基因突變外,其余位點均存在多態(tài)性,且可組成5種單倍體型:*1A(GCTGC)、*1B(GCTTC)、*1C(GCCGC)、*2A(ATTGT)和*2B(ATTTT),這5種單倍體可導致酶活性的改變,從而使UGT2B7代謝底物的能力改變,表明UGT2B7單倍體較單個等位基因的突變更有意義。袁玲敏等[8]應用細菌/桿狀病毒系統(tǒng)將構建的pFastBac-UGT2B7*71S、pFastBac-UGT2B7*2和pFastBac-UGT2B7*5重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化E.coli DH10Bac大腸埃希菌,通過轉(zhuǎn)座作用獲得各自的重組粘粒(bac-mid),然后將其轉(zhuǎn)染草地夜蛾(Sf)9細胞后產(chǎn)生重組桿狀病毒,這些病毒再感染Sf9細胞,即可獲得野生型UGT2B7*1及其突變體的重組酶。再用熒光法測定并分析比較,結果顯示,UGT2B7*1對7-HFC的Km值為(0.331±0.018) mmol/L,Vmax值為(2.14±0.04) μmol/(min·g)蛋白;UGT2B7*71S對7-HFC的Km值為(0.260±0.026) mmol/L,Vmax值為(1.36±0.05) μmol/(min·g)蛋白;UGT2B7*2對7-HFC的Km值為(0.53±0.06) mmol/L,Vmax值為(9.5±0.5) μmol/(min·g)蛋白;UGT2B7*5對7-HFC的Km值為(0.59±0.05) mmol/L,Vmax值為(7.52±0.28) μmol/(min·g)蛋白。結論:應用細菌/桿狀病毒系統(tǒng)成功構建了UGT2B7的3個功能性突變體,為研究UGT2B7基因多態(tài)性與藥物代謝的關系提供了基礎。

        2 UGT2B7基因多態(tài)性與藥物代謝的關系

        在藥物代謝中分為Ⅰ相和Ⅱ相反應,在Ⅱ相代謝中最主要的酶是UGT。研究表明,大約35%的藥物Ⅱ相反應是由UGT酶代謝[2]。因此,明確UGT酶在代謝藥物中的功能和作用是非常重要的。

        2.1抗癲癇藥物 丙戊酸鈉在肝內(nèi)代謝完全,只有少于4%的藥物以原型經(jīng)尿液排出體外,40%經(jīng)UGT代謝,并主要由UGT2B7代謝。鄒明[3]采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性分析法(cleaved amplification polymorphism sequence-taggedsites,PCR-RFLP)得出UGT2B7 268A→G等位基因A的分布頻率為30.05%,G為69.95%,三種基因型(AA型、AG型、GG型)血藥濃度比較差異有統(tǒng)計學意義(F=5.477,P=0.005);UGT2B7 G211T等位基因G的分布頻率為77.24%,T為22.58%,三種基因型(GG型、GT型、TT型)血藥濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(F=3.832,P=0.23)。研究結果顯示,UGT2B7 268A→G基因多態(tài)性對丙戊酸血藥濃度有一定影響,A/A型患者濃度顯著高于其他基因型,UGT2B7 G211T不同基因型對丙戊酸血藥濃度的影響不顯著。但是,Guo等[9]采用PCR-RFLP顯示,UGT2B7*2的不同基因型對丙戊酸血藥濃度的影響不顯著,有待于進一步研究。

        2.2降血糖藥物 米格列奈為非磺酰脲類促胰島素分泌劑,米格列奈在體內(nèi)主要通過UGT代謝,參與米格列奈代謝的主要是UGT1A3和UGT2B7酶。許景峰等[10]采用單次及多次給藥,并測定其血藥濃度及計算藥動學參數(shù),同時采用PCR-RFLP判斷基因型與血藥濃度的關系,結果顯示:單次給藥后,UGT2B7基因與血藥濃度無相關性,多次給藥后UGT2B7*1的藥動學參數(shù)有差異顯著,表明UGT2B7*1基因代謝米格列奈的酶活性為T/T→G/T→G/G,說明UGT2B7*1基因多態(tài)性對米格列奈體內(nèi)代謝動力學個體差異有顯著影響。

        2.3抗病毒藥物 依法韋侖是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物。它屬于非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制物類的藥物,主要在肝臟代謝,Maimbo等[12]對49例感染艾滋病的津巴布韋人的UGT2B7基因進行直接測序,結果發(fā)現(xiàn)UGT2B7基因與血漿中的依法韋侖的血藥濃度無明顯相關性。位于-38位的T/G突變能引起齊多夫定的藥物代謝參數(shù)曲線下面積(area under curve,AUC)0~4 h顯著升高,Cmax(一次給藥后的最大血藥濃度)顯著升高,Tmax(達峰時間)顯著延長,t1/2出現(xiàn)延長趨勢,提示臨床用藥時應該結合UGT2B7的遺傳突變情況調(diào)整藥物劑量[12]。

        2.4阿片類止痛藥 嗎啡是臨床上很重要的阿片類止痛藥。但是,由于嗎啡的不良反應及其止痛效果的巨大個體差異限制了嗎啡在臨床上的廣泛應用。嗎啡主要由UGT2B7代謝生成3-葡萄糖苷-嗎啡(M3G)和6-葡萄糖苷-嗎啡(M6G)。Fisher等[13]檢測了20例受試者肝微粒體的3-萄糖苷-嗎啡代謝活性,發(fā)現(xiàn)也存在3倍的差異。這種現(xiàn)象提示UGT2B7可以改變酶蛋白表達水平,酶活性及底物特異性的基因多態(tài)性。

        2.5免疫抑制劑 霉酚酸酯是目前器官移植中應用廣泛的免疫抑制劑之一[14],其主要代謝活性成分霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)是免疫抑制劑霉酚酸酯的主要活性成分,MPA在體內(nèi)經(jīng)肝臟、消化道、腎臟等組織中的UGT代謝為無活性的7-O-葡醛酸苷(7-O-glucuronide conjugate,MPAG),以及少量的微小產(chǎn)物,包括具有潛在藥理活性的?;?葡醛酸苷(acyl-portugal glycosides,AcylMPAG)、酚-7-O-葡萄糖苷[15]。易娟[16]采用PCR-RFLP技術對參加臨床試驗的18例健康志愿者進行檢測,結果顯示:UGT2B7 G211T不同基因型個體間AcMPAG的Cmax、AUC0-6和AUC0-24的差異有統(tǒng)計學意義,P值分別為0.019,0.014和0.036,呈明顯的基因-劑量效應;在不同基因型個體間MPAG的Cmax、AUC0-6、AUC0-24和AUC0-∞存在顯著性差異,P值分別為0.005,0.0001,0.0001和0.0001;UGT2B7酶活性在野生型純合子、雜合子和突變型純合子個體中依次降低,呈明顯的基因-劑量效應(P=0.041)。表明UGT2B7 G211T的多態(tài)性與霉酚酸酯在體內(nèi)的血藥濃度是有關聯(lián)的。van Agteren等[17]對332例腎移植患者基因分型,并檢測MPA和AcylMPAG的血藥濃度,分析基因型與霉酚酸酯的關系,結果顯示:UGT2B7-840G→A與腎臟移植患者AcylMPAG的血藥濃度無相關性,與腹瀉、白細胞減少和AcylMPAG引起的不良反應發(fā)生率也無相關性。

        3 UGT2B7基因多態(tài)性的其他相關因素

        UGT2B7基因可能受性別、年齡、飲食、種族、疾病情況、治療藥物、激素因素等方面的影響[18]。易娟等[19]采用PCR-RFLP 的方法檢測UGT2B7 G211T突變,確定其在中國漢族人群中的突變頻率,結果顯示:在363例漢族受試者中,UGT2B7 G211T突變發(fā)生頻率為0.158%,與日本人通過測序報道的結果基本一致[5]。中國男性和女性的等位基因頻率(UGT2B7 G211T)分別為12.8%和11%,男性的突變頻率比女性高(P=0.034)[20]。故可推測,UGT2B7 G211T突變在中國漢族人群中等位基因發(fā)生頻率較高,并且中國男性該等位基因發(fā)生頻率比女性高。

        4 結 語

        UGT2B7基因編碼的酶可代謝多種藥物且受多種因素的影響,因此尋找該基因的代謝機制及其影響因素,針對這些因素實行個體化用藥方案,一直以來是研究的重點,運用藥物基因組學的方法,研究該基因突變對某種藥物的血藥濃度的影響將是今后的發(fā)展方向。隨著神經(jīng)生物學、分子生物學、電生理學及分子藥理學研究的進展,人類將會鑒別出患者屬于何種反應人群,使醫(yī)師能夠為患者確定最佳的藥物劑量,從而取得滿意的療效。

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