朱秋霞,張振勇(綜述)，吳 榮(審校)

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤內(nèi)科，沈陽(yáng) 110000)

手術(shù)、放療、化療是目前腫瘤治療的主要手段，對(duì)于頭頸部腫瘤而言，放療占有非常重要的地位。然而,隨著放療累計(jì)劑量的增加，當(dāng)超過正常組織的耐受劑量時(shí)則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的放射損傷，影響組織正常功能。很多患者甚至為此中斷治療。正常組織的劑量受限，極大地限制了腫瘤根治的能力。人們力圖尋找可以減輕這種放療損傷而不影響抗腫瘤療效的方法。阿米福汀是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的第一個(gè)泛細(xì)胞保護(hù)劑,可以對(duì)機(jī)體的正常組織發(fā)揮保護(hù)作用而對(duì)腫瘤組織不產(chǎn)生保護(hù)作用，減輕放療帶來(lái)的不良反應(yīng)。

1 阿米福汀的作用機(jī)制

阿米福汀又稱氨磷汀，是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的第一個(gè)泛細(xì)胞保護(hù)劑，它在組織中經(jīng)細(xì)胞表面堿性磷酸酶脫磷酸化轉(zhuǎn)化[1],生成含巰基的活性代謝產(chǎn)物WR-1065，該產(chǎn)物分子中的氫-硫鍵很容易斷裂提供氫原子，可作為自由基清除劑，清除放療時(shí)體內(nèi)過多產(chǎn)生的自由基，從而提高DNA 修復(fù)速率，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞損害。其對(duì)正常組織的選擇性保護(hù)作用取決于其獨(dú)特的體液與組織分布藥動(dòng)學(xué)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[2],阿米福汀及其代謝產(chǎn)物在正常組織中的濃度較腫瘤組織高100倍。這種分布不均勻性可能與腫瘤及正常組織中膜堿性磷酸酶活性和pH值不同有關(guān)：正常組織細(xì)胞膜表面較腫瘤組織含有更多的堿性磷酸酶，且堿性磷酸酶的活性與pH值呈正比，正常組織周圍的中性環(huán)境有利于堿性磷酸酶發(fā)揮作用,而腫瘤細(xì)胞多是厭氧代謝,pH值范圍較低,從而由堿性磷酸酶激活藥物前體的速率降低,阿米福汀不易進(jìn)入腫瘤組織,所以在腫瘤組織的濃度較低，對(duì)腫瘤組織無(wú)保護(hù)作用[3]。

2 阿米福汀在頭頸部放療中的應(yīng)用

放射治療對(duì)于頭頸部腫瘤極為重要。但是面頸聯(lián)合野放療野中常包含雙側(cè)唾液腺,而且不可避免的會(huì)造成正常組織的損傷，造成口腔干燥、咽痛、吞咽困難、口腔黏膜炎、味覺減退、咀嚼吞咽困難、皮炎等不良反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量。臨床上常采用局部消炎殺菌、止痛劑以及漱口、多飲水來(lái)治療和緩解這些癥狀,但效果仍難令人滿意。近期一些研究表明，阿米福汀作為一種細(xì)胞保護(hù)劑，可以降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生，顯著提高患者的生存質(zhì)量[4]。

2.1阿米福汀對(duì)口腔黏膜的作用 口腔黏膜炎幾乎發(fā)生于所有頭頸部腫瘤放療患者，可影響患者營(yíng)養(yǎng)的攝取、降低生活質(zhì)量，還有一些患者可能為此間斷放療，降低放射治療的效果。阿米福汀是否可以減輕口腔黏膜炎一直有爭(zhēng)議。盡管有臨床研究表明阿米福汀可以降低口腔黏膜炎的發(fā)生，但有一些研究未發(fā)現(xiàn)阿米福汀可減輕黏膜炎的效果[5-6]。近期Nicolatou-Galitis等[7]對(duì)30項(xiàng)研究進(jìn)行的一個(gè)系統(tǒng)性總結(jié)發(fā)現(xiàn)，未有足夠的證據(jù)表明阿米福汀能降低口腔黏膜炎的發(fā)生，需要設(shè)計(jì)更完善的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證阿米福汀是否能影響口腔黏膜炎的發(fā)生。

2.2阿米福汀對(duì)涎腺的保護(hù)作用 口腔干燥在頭頸部腫瘤放療的患者中很常見，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。經(jīng)過常規(guī)照射治療后的頭頸部癌的長(zhǎng)期生存者中，大多數(shù)有中、重度的持續(xù)性口腔干燥，會(huì)增加患齲齒的危險(xiǎn)，破壞口腔黏膜的完整性，導(dǎo)致疼痛、味覺喪失、吞咽咀嚼困難、睡眠障礙以及口腔感染，最終會(huì)導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良以及生活質(zhì)量下降。在動(dòng)物模型中，研究表明阿米福汀可以保護(hù)腺體的功能：Okumura 等[8]證實(shí)了阿米福汀可以減少放療所致的大鼠腺泡細(xì)胞的損傷。在臨床方面，很多研究也證實(shí)了阿米福汀可以降低急慢性口干的發(fā)生[9-13]。其中一項(xiàng)研究還提到阿米福汀對(duì)于涎腺的這種保護(hù)作用只有在累計(jì)劑量<40.6 Gy時(shí)才可以被觀察到[13]。Rudat等[14]利用唾液腺動(dòng)態(tài)顯像法也證實(shí)了阿米福汀可以保護(hù)放療后涎腺的功能,但這種保護(hù)作用在第1年內(nèi)不明顯，在放療后的13～47個(gè)月，單純放療與放療合用阿米福汀組的差異才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)近期出版的關(guān)于放化療保護(hù)劑的指南推薦阿米福汀作為預(yù)防急慢性口腔干燥的細(xì)胞保護(hù)劑，可以用于只接受放療的患者，但不用于放療輔以鉑類為基礎(chǔ)的化療患者[15]。

2.3阿米福汀對(duì)顱面部骨的保護(hù)作用 放療已經(jīng)在頭頸部腫瘤得到廣泛應(yīng)用，在臨床上放療的患者有時(shí)會(huì)出現(xiàn)病理性骨折、放射性骨壞死等嚴(yán)重后果，因此放療對(duì)于骨的影響也越來(lái)越受到重視。Tchanque-Fossuo等[16]應(yīng)用動(dòng)物模型證實(shí)了放療對(duì)于下顎骨的損傷，且具有劑量依賴性。進(jìn)一步研究證實(shí)阿米福汀可以防止放療導(dǎo)致的下顎骨的骨礦質(zhì)減少[17]。Tchanque-Fossuo等[18]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了阿米福汀對(duì)于下顎骨的保護(hù)作用：42只成熟大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、放療組、放療+阿米福汀組，結(jié)果表明合用阿米福汀與單純放療組相比骨皮質(zhì)密度增加，骨與組織的礦物密度顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組與合用阿米福汀組的骨與組織礦物密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。La Scala等[19]用幼鼠作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單次顴眶部照射會(huì)引起暫時(shí)性局部血流下降，但在14 d后就會(huì)恢復(fù)正常水平，阿米福汀可以減輕這種反應(yīng)的發(fā)生。

2.4阿米福汀對(duì)血液系統(tǒng)的影響 放療會(huì)引起周圍血淋巴細(xì)胞的凋亡，且具有劑量依賴性[20]。有研究報(bào)道在接受放療的進(jìn)展期頭頸部癌的患者中，周圍血淋巴細(xì)胞的凋亡情況可以預(yù)測(cè)放療所導(dǎo)致的損害(皮膚黏膜損傷及口干等)[21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，阿米福汀可以減少放療導(dǎo)致的周圍血淋巴細(xì)胞的凋亡甚至細(xì)胞的自發(fā)性凋亡，證實(shí)了阿米福汀對(duì)于血液系統(tǒng)也有一定的保護(hù)作用[22]。

3 注射方法的研究

阿米福汀常用的注射方式是靜脈注射，近年來(lái)也有研究證實(shí)皮下注射阿米福汀也可以減輕放療帶來(lái)的不良反應(yīng)，而且比靜脈注射更簡(jiǎn)便、省時(shí)，可以降低阿米福汀不良反應(yīng)，如低血壓的發(fā)生。Law等[23]在頭頸部腫瘤放化療患者中評(píng)價(jià)了皮下注射的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)其引起的低血壓、惡心嘔吐等不良反應(yīng)明顯減少,黏膜保護(hù)作用和靜脈給藥相似。最近Bardet等[24]將只接受放療的頭頸部腫瘤的患者隨機(jī)分為兩組:靜脈注射組和皮下注射組，每次放療前給藥,結(jié)果顯示兩組患者的依從性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于緩解口干癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的主要差異體現(xiàn)在阿米福汀的不良反應(yīng)上,即一、二級(jí)低血壓的發(fā)生率在靜脈注射組發(fā)生率較高，而注射部位的皮疹和局部疼痛則在皮下注射組發(fā)生率更高，對(duì)于惡心、嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以皮下注射阿米福汀因其操作簡(jiǎn)便不良反應(yīng)更小可以考慮應(yīng)用于臨床。

4 阿米福汀的不良反應(yīng)

阿米福汀常見的不良反應(yīng)有低血壓、惡心嘔吐、發(fā)熱及皮疹等，其余不良反應(yīng)包括顏面潮紅、嗜睡、低血鈣等。10%～15%使用阿米福汀的患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹，常開始于注射后的幾小時(shí)內(nèi)，其發(fā)病機(jī)制還不清楚。有研究表明，阿米福汀相關(guān)熱疹出現(xiàn)第2日體內(nèi)C反應(yīng)蛋白顯著增高，且使用阿米福汀后C反應(yīng)蛋白增高預(yù)示發(fā)生熱疹的可能性更大，暗示熱疹發(fā)生的病因[25]。使用阿米福汀前可以適當(dāng)補(bǔ)液、應(yīng)用地塞米松及5-羥色胺受體拮抗劑等以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 阿米福汀與腫瘤控制率及生存率

很多研究證明了阿米福汀保護(hù)正常細(xì)胞而不保護(hù)癌細(xì)胞，不會(huì)影響患者生存率。一項(xiàng)頭頸部腫瘤放療聯(lián)合阿米福汀的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明阿米福汀不會(huì)影響腫瘤的局控率、無(wú)病生存期和總體生存率[26]。Bourhis等[27]對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[包含1119例患者，其中33%為非小細(xì)胞肺癌、65%為頭頸部鱗癌、2%為盆腔癌，其中431例只接受放療(3組)，688例接受放化療(9組)]進(jìn)行了薈萃分析，應(yīng)用與未用阿米福汀的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.98，2年總生存時(shí)間和5年總生存時(shí)間改變分+1.9%和-0.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.73)；對(duì)其中11組(1091例患者)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用與未用阿米福汀的進(jìn)展、復(fù)發(fā)以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.05，2年完全無(wú)進(jìn)展生存率和5年完全無(wú)進(jìn)展生存率改變分別為-1.1%和-3.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.93)，說(shuō)明阿米福汀不會(huì)降低放療或放化療患者的總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存率。

6 結(jié) 語(yǔ)

阿米福汀是一種廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，可以減輕放療對(duì)正常組織的損害，對(duì)于放療引起的口腔干燥、口腔黏膜炎、骨質(zhì)損傷等不良反應(yīng)有一定的改善作用,提高接受治療患者的生活質(zhì)量。但靜脈應(yīng)用時(shí)有一定的不良反應(yīng),如血壓降低、惡心嘔吐等。皮下注射可以降低以上不良反應(yīng)的發(fā)生率，尚不影響患者的腫瘤控制率與生存率，值得廣泛應(yīng)用于臨床。

[1] Calabro-Jones PM,Fahey RC,Smoluk GD,etal.Alkaline phosphatase promotes radioprotection and accumulation of WR-1065 in V79-171 cells incubated in medium containing WR-2721[J].Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med，1985，47(1):23-27.

[2] Hensley ML,Schuchter LM,Lindley C,etal.American Society of Clinical Oncology Clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants[J].J Clin Oncol,1999,17(10):3333-3355.

[3] Kouvaris JR,Kouloulias VE,Vlahos LJ,etal.Amifostine:the first selective-target and broad-spectrum radioprotector[J].Oncologist,2007,12(6):738-747.

[4] Elting LS,Keefe DM,Sonis ST,etal.Patient-reported measurements of oral mucositis in head and neck cancer patients treated with radiotherapy with or without chemotherapy:demonstration of increased frequency,severity,resistance to palliation and impact on quality of life[J].Cancer，2008，113(10):2704-2713.

[5] Worthington HV,Clarkson JE,Bryan G,etal.Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment[J].Cochrane Database Syst Rev，2011，13(4):CD000978.

[6] Junn JC,Sciubba JJ,Bishop JA,etal.The effect of amifostine on submandibular gland histology after radiation[J].Int J Otolaryngol，2012，2012：508279.

[7] Nicolatou-Galitis O,Sarri T,Bowen J,etal.Systematic review of amifostine for the management of oral mucositis in cancer patients[J].Support Care Cancer，2013，21(1):357-364.

[8] Okumura H,Nasu M,Yosue T.Effects of amifostine administration prior to irradiation to the submandibular gland in mice:autoradiographic study using 3H-leucine[J].Okajimas Folia Anat Jpn，2009，85(4):151-160.

[9] de Castro G Jr,Federico MH.Evaluation,prevention and management of radiotherapy-induced xerostomia in head and neck cancer patients[J].Curr Opin Oncol，2006，18(3):266-270.

[10] Veerasarn V,Phromratanapongse P,Suntornpong N,etal.Effect of Amifostine to prevent radiotherapy-induced acute and late toxicity in head and neck cancer patients who had normal or mild impaired salivary gland function[J].J Med Assoc Thai，2006，89(12):2056-2067.

[11] Sasse AD,de Oliveira Clark LG,Sasse EC,etal.Amifostine reduces side effects and improves complete response rate during radiotherapy:results of a meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，64(3):784-791.

[12] Buntzel J,Glatzel M,Mucke R,etal.Influence of amifostine on late radiation-toxicity in head and neck cancer—a follow-up study[J].Anticancer Res，2007，27(4A):1953-1956.

[13] Münter MW,Hoffner S,Hof H,etal.Changes in salivary gland function after radiotherapy of head and neck tumors measured by quantitative pertechnetate scintigraphy:comparison of intensity-modulated radiotherapy and conventional radiation therapy with and without amifostine[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67(3):651-659.

[14] Rudat V,Münter M,Rades D,etal.The effect of amifostine or IMRT to preserve the parotid function after radiotherapy of the head and neck region measured by quantitative salivary gland scintigraphy[J].Radiother Oncol，2008，89(1):71-80.

[15] Hensley ML,Hagerty KL,Kewalramani T,etal.American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update:use of chemotherapy and radiation therapy protectants[J].J Clin Oncol，2009，27(1):127-145.

[16] Tchanque-Fossuo CN,Monson LA,Farberg AS，etal.Dose-response effect of human equivalent radiation in the murine mandible.Part Ⅰ:a histomorphometric assessment[J].Plast Reconstr Surg，2011，128(1):1-8.

[17] Tchanque-Fossuo CN,Gong B,Poushanchi B,etal.Raman spectroscopy demonstrates Amifostine induced preservation of bone mineralization patterns in the irradiated murine mandible[J].Bone，2013，52(2):712-717.

[18] Tchanque-Fossuo CN,Donneys A,Deshpande SS，etal.Amifostine remediates the degenerative effects of radiation on the mineralization capacity of the murine mandible[J].Plast Reconstr Surg，2012，129(4)：646e-655e.

[19] La Scala GC,O′Donovan DA,Yeung I，etal.Local Hemodynamic Effects of Radiation on the Rabbit Orbitozygomatic Complex with and without Cytoprotection[J].Plast Reconstr Surg，2012，129(3):599-608.

[20] Bordón E,Henríquez-Hernández LA,Lara PC,etal.Prediction of clinical toxicity in locally advancedhead and neck cancer patients by radio-induced apoptosis in peripheral blood lymphocytes (PBLs)[J].Radiat Oncol，2010,5:4.

[21] Saavedra MM,Henríquez-Hernández LA,Lara PC，etal.Amifostine modulates radio-induced apoptosis of peripheral blood lymphocytes in head and neck cancer patients[J].J Radiat Res，2010，51(5):603-607.

[22] Koukourakis MI,Tsoutsou PG,Karpouzis A,etal.Radiochemotherapy with cetuximab,cisplatin,and amifostine for locally advanced head and neck cancer:a feasibility study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77(1):9-15.

[23] Law A,Kennedy T,Pellitteri P,etal.Efficacy and safety of subcutaneous amifostine in minimizing radiation-induced toxicities in patients receiving combined-modality treatment for squamous cell carcinoma of the head and neck[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69(5):1361-1368.

[24] Bardet E,Martin L,Calais G,etal.Subcutaneous compared with intravenous administration of amifostine in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy:Final Results of the GORTEC 2000-02 Phase Ⅲ Randomized Trial[J].J Clin Oncol，2011，29(2):127-133.

[25] Koukourakis MI,Pitsiava D,Giatromanolaki A,etal.Amifostine-related fever-rash during fractionated radiotherapy diagnostic and predictive role of C-reactive protein[J].J Clin Oncol，2011，34(3):281-285.

[26] Wasserman TH,Brizel DM,Henke M,etal.Influence of intravenous amifostine on xerostomia,tumor control,and survival after radiotherapy for head-and-neck cancer:2-year follow-up of a prospective,randomized,phase Ⅲ trial[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005,63(4):985-990.

[27] Bourhis J,Blanchard P,Maillard E,etal.Effect of amifostine on survival among patients treated with radiotherapy:a meta-analysis of individual patient data[J].J Clin Oncol，2011，29(18):2590-2597.