蘇文凌，戴斌綜述 朱鐵虹審校

綜 述

非典型21-羥化酶缺乏癥臨床診治進(jìn)展

蘇文凌，戴斌綜述 朱鐵虹審校

21-羥化酶;先天性腎上腺皮質(zhì)增生;17-羥孕酮

21-羥化酶缺乏(21-hydroxylase defect，21-OHD)是由于CYP21等位基因發(fā)生突變導(dǎo)致21- 羥化酶缺乏所致最常見的先天性腎上腺皮質(zhì)增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)的一種類型，是人類常見的常染色體隱性遺傳性疾病，不同人種發(fā)病率不同，大致在1/15000～1/9000。既可以表現(xiàn)為經(jīng)典的21-OHD(出生前即有過多的雄激素，因此出生時即有雄激素過多的表現(xiàn))，也可表現(xiàn)為非典型21- 羥化酶缺乏癥(nonclassic 21-hydroxylase defect, NC21-OHD)，1957年由Jayle 等首先描述, 出生時無雄激素過多的臨床表現(xiàn)，多于兒童期、青少年或成人發(fā)病。NC21-OHD的發(fā)病率為1/1 000[1]，也因人種族不同而有區(qū)別，猶太人、地中海民族、中東和印度人高發(fā)[2]。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 基因突變 人類有2個21羥化酶(CYP21)基因[2，3]，即活性CYP21A2基因和無活性的CYP21假基因(CYP21A，CYP21P)，這兩類基因之間有90%同源性，定位于第6號染色體短臂(6p21.3)上。

在失鹽型患者最常見的基因缺陷為基因大片段缺失或內(nèi)含子II突變，酶的活性只有1%～2%[4]。而NC21-OHD酶活性僅部分缺失，基因突變主要有:(1)位于外顯子7的 Val281Leu 突變,可致酶活性下降50%～80%;且該位點(diǎn)突變的NC21-OHD的基因型與表型的相關(guān)性佳[5，6]。(2)位于外顯8 的Arg339His突變可能導(dǎo)致酶活性下降20%～50%。(3)位于外顯子10Pro453Ser突變可能導(dǎo)致酶活性下降20%～50%。

1.2 生化改變[7]在CYP21缺陷癥患者中，由于CYP21活性降低，類固醇激素的合成停滯在該酶底物孕酮和17-OHP水平，從而導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素和/或糖皮質(zhì)激素激素合成障礙，垂體ACTH反饋性分泌增加，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，生成更多的中間產(chǎn)物孕酮和17-OHP，而堆積的中間產(chǎn)物最終進(jìn)入雄激素合成途徑。若CYP21完全缺乏，則皮質(zhì)醇分泌絕對不足；若缺陷不完全即NC21-OHD，則可通過ACTH分泌增加，代償性使皮質(zhì)醇的分泌達(dá)正常水平，但在應(yīng)激時多出現(xiàn)缺乏癥狀，但其前質(zhì)17-羥孕酮、孕酮代償性增多轉(zhuǎn)換成雄激素, 成為本癥致病的基礎(chǔ)。

許多因素可誘發(fā)女性患者下丘腦—垂體—卵巢軸功能的異常，雄激素過量破壞下丘腦對孕激素的敏感性，結(jié)果導(dǎo)致持久、快速促性腺激素脈沖的釋放，從而導(dǎo)致LH的升高。升高的LH誘發(fā)和維持了過量的卵巢雄激素的分泌，從而進(jìn)一步加重腎上腺雄激素的分泌[1]。

2 臨床表現(xiàn)[8～12]

在兒童表現(xiàn)為青春期提前、生長加速但影響終身高(高兒童、矮成人)、陰毛、腋毛早現(xiàn)等。成年婦女最常見癥狀為多毛，且隨著年齡增長，多毛的發(fā)生增多。另外還可以表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律、肥胖、身材矮小、不孕、痤瘡、高胰島素血癥、胰島素抵抗等，常易誤診為多囊卵巢綜合征。少數(shù)青年婦女也可只表現(xiàn)為脫發(fā)。男性患者可無癥狀或只表現(xiàn)為痤瘡或不育。

3 輔助檢查[13]

所有CYP21缺陷癥患者血17-OHP和/或ACTH興奮試驗(yàn)后增高。盡管NC21-OHD缺陷癥患者17-OHP水平增高，皮質(zhì)醇反應(yīng)低下，但ACTH基礎(chǔ)值和CRH刺激反應(yīng)均正常。

4 診 斷

目前公認(rèn)晨8∶00采血標(biāo)本(育齡期婦女應(yīng)在卵泡期),17-OHP基礎(chǔ)值如> 6.0nmol/L(2 ng/ml) 即高度疑似(正常<6.0nmol/L) ;Trapp等[4]的研究示：17-OHP基礎(chǔ)值> 6.0nmol/L(2 ng/ml)，NC21-OHD患者占87%、體型偏瘦的多囊卵巢綜合征的患者占25%、肥胖的多囊卵巢綜合征的患者占20%，而正常人只有4%。如基礎(chǔ)值在6～15nmol/L(2.5ng/ml)則需行60min ACTH刺激試驗(yàn),方法為靜注0.25mg人工合成的ACTH前和注射后60min取血測定血清中的17-OHP。60min 后17-OHP濃度大多在30.3～60.6 nmol/L(10～20ng/ml),但仍有部分雜合子患者ACTH刺激后60min的17-OHP濃度低,此時應(yīng)行基因型的檢測明確診斷[6]。

5 治 療

小劑量糖皮質(zhì)激素療法已被用于治療部分CAH患者，一方面抑制腎上腺雄激素，另一方面替代不足的糖皮質(zhì)激素，但是否給予糖皮質(zhì)激素要綜合考慮患者的年齡、性別及實(shí)驗(yàn)室檢查[15]。主要依據(jù)患者對ACTH刺激試驗(yàn)的反應(yīng)及治療目的，決定治療方案。由于超生理劑量糖皮質(zhì)激素會造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此給予糖皮質(zhì)激素的劑量只要能抑制超量的雄激素和替代糖皮質(zhì)激素的不足即可[14]?，F(xiàn)有的糖皮質(zhì)激素劑型不能模擬生理的晝夜節(jié)律，因此為達(dá)到抑制雄激素和/或替代糖皮質(zhì)激素的目的，往往都要超生理需要量。劑型選擇的原則為，兒童期宜選用短效的氫化可的松，6～15mg·d-1·m-2，分3次服用，因其對兒童的生長發(fā)育影響最少。青春期一般給予中效糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍，5.0～7.5mg/d，分2次，和長效糖皮質(zhì)激素如地塞米松0.25～0.5mg睡前服用。成年人一般給予潑尼松治療。

5.1 抑制腎上腺雄激素 兒童期和青春期治療目的為降低雄激素水平, 抑制女孩男性化，男孩性早熟;同時抑制生長速度,推遲骨骺閉合和盡可能地提高終身高，因此可給予氫化可的松治療[6]。而成年女性使用口服避孕藥能有效地抑制卵巢雄激素的分泌，因此對月經(jīng)紊亂、痤瘡及多毛有治療作用。螺內(nèi)酯、氟他胺及非那雄胺等對多毛也有治療作用，不必糖皮質(zhì)激素治療。成年男性多無癥狀，一般不需要糖皮質(zhì)激素治療。

5.2 糖皮質(zhì)激素替代治療 根據(jù)ACTH刺激試驗(yàn)結(jié)果，刺激后血皮質(zhì)醇<180μg/L應(yīng)糖皮質(zhì)激素替代治療。應(yīng)激狀態(tài)下必要時給予靜脈或肌肉注射氫化可的松100mg。若ACTH刺激后血皮質(zhì)醇>180μg/L糖皮質(zhì)激素替代治療只在應(yīng)激情況下使用。

5.3 對不孕或生育力低下者的治療[16]采用糖皮質(zhì)激素可使雄激素、17-OHP水平完全降至正常, 月經(jīng)周期亦轉(zhuǎn)正常,但應(yīng)注意個體化治療[7]。一般建議給予潑尼松2～5mg，每8小時1次，使孕酮水平控制在63.0ng/L(2 nmol/L)以下。一般因地塞米松不能被胎盤滅活，不建議給予地塞米松治療。必要時對女性NC21-OHD可給予促排卵藥。

5.4 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療 產(chǎn)前給予糖皮質(zhì)激素治療可以減輕女嬰外生殖器男性化，為達(dá)到治療效果需在懷孕6～7周時起始治療。但近期的臨床觀察、動物實(shí)驗(yàn)等研究提示孕早期給予糖皮質(zhì)激素可致低體質(zhì)量兒、影響腎臟和胰島B細(xì)胞功能及腦發(fā)育等[17]。因此產(chǎn)前是否對CAH高危胎兒給予地塞米松需權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎應(yīng)用，而非常規(guī)治療。

6 合并癥

睪丸腎上腺殘余組織腫瘤(testicular adrenal rest tumors，TARTs)不僅在21-OHD常見，在NC21-OHD也不少見[18],應(yīng)與萊迪細(xì)胞腫瘤相鑒別，病因不明，可能與睪丸中殘余的腎上腺受到升高ACTH的刺激有關(guān)[19]，因此抑制ACTH，給予適量的腎上腺皮質(zhì)激素可有效抑制腫物的生長，手術(shù)應(yīng)審慎選擇。TARTs腫物可以損傷睪丸組織，導(dǎo)致少精、睪酮生成減少等，因此與不育有關(guān)。應(yīng)定期做睪丸B型超聲檢查以早期發(fā)現(xiàn)TARTs，但腎上腺殘余腫瘤在卵巢則很少見[20]。

總之，NC21-OHD在兒童、青少年及年輕人中并不少見。其表現(xiàn)均由過多的雄激素所致。兒童期常與腎上腺皮質(zhì)功能早現(xiàn)混淆，青春期及年輕的女性常與多囊卵巢綜合征相混淆，因此NC21-OHDC常常在CAH的家系調(diào)查中確診，需要強(qiáng)調(diào)的是NC-21OHD的治療應(yīng)個體化，審慎選擇治療方案。

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300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.044

2013-09-02)