郭宏偉，汪小紅，劉濤生，劉迪龑

論著·臨床

前列地爾注射液對2型糖尿病早期視網膜病變患者 血清VEGF和NES的影響

郭宏偉，汪小紅，劉濤生，劉迪龑

目的觀察前列地爾注射液治療2型糖尿病早期視網膜病變的臨床療效及對患者血清血管內皮生長因子(VEGF)和內抑素(NES)的影響。方法將2型糖尿病非增殖性視網膜病變患者98例隨機分為觀察組50例、對照組48例。對照組予以常規(guī)治療，觀察組在此基礎上加用前列地爾注射液10μg 靜脈滴注，每天1次，14 d為1個療程。觀察2組患者的臨床療效和病變分級，以及治療前后部分生化和血凝指標、VEGF、NES的變化，并予以比較。結果(1)經過治療，觀察組總有效率為92.0%高于對照組的70.8%，且觀察組III期、IV期病例數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(2)2組患者血清NES均明顯高于治療前，觀察組D-D、ET-1、TC、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、hs-CRP、VEGF則明顯低于治療前，而對照組除LDL-C外，上述指標亦低于治療前(P<0.01)，且觀察組TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、VEGF、NES等指標的改變較對照組更為明顯(P<0.01)。結論前列地爾注射液可用于治療2型糖尿病早期視網膜病變，并推測其尚有延緩疾病進展的作用。

前列地爾；糖尿病，2型；早期視網膜病變；VEGF；NES

糖尿病視網膜病(DR)是糖尿病微血管病變的重要表現(xiàn)，也是失明的主要原因之一。非增殖性糖尿病視網膜病變是該病的早期階段，嚴格控制血糖，適當予以藥物或理化手段進行干預，可能會延緩或推遲DR的發(fā)生與發(fā)展[1]。近年來，我科應用前列地爾注射液治療2型糖尿病早期視網膜病變療效尚滿意，且外周血血管內皮生長因子(VEGF)及內抑素(NES)變化顯著，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年6月—3013年1月我院內分泌科診治2 型糖尿病非增殖性視網膜病變患者98例，均符合2006年WHO 糖尿病診斷分型標準[2], 根據(jù)眼底檢查及熒光血管造影確診為I～III期DR；排除標準：(1)腦卒中；(2)缺血性心臟病；(3)外周血管?。?4)腎病綜合征；(5)高滲綜合征和嚴重屈光間質渾濁。入組前停用可能影響凝血及血液流變學的藥物1 周。98例患者隨機分為2組：觀察組50例(96眼)，男28例，女，22例；年齡48～73(61.7±6.1)歲；糖尿病病程8～17(13.5±3.1)年，HbA1c7.8～13.5(10.2±2.5)%；I期12例，II期23例，III期15例。對照組48例(92眼)，男29例，女19例；年齡46～69(58.5±5.8)歲；糖尿病病程7～16(12.9±3.1)年，HbA1c7.6～13.2(10.2±2.4)%；I期13例，II期22例，III期13例。 2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、HbA1c、視網膜病變分期等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均予以控制血糖、抗血小板聚集、調脂等處理。有高血壓者口服降壓藥物尤其是ACEI或ARB類降壓藥治療。對照組給予維生素B1、維生素C、甲鈷胺、血塞通片等治療；觀察組在此基礎上以前列地爾注射液(哈藥集團生物工程有限公司生產)10μg加0.9%氯化鈉注射液250ml靜脈滴注，1次/d，均14 d為1個療程。

1.3 VEGF及NES觀測 所有患者均于治療前、后分別采集清晨空腹靜脈血10ml，在30min內低溫離心10min分離血清，其中5ml于-70℃冰箱內保存待檢，用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測VEGF及NES, 試劑盒分別購自北京中杉金僑生物工程有限公司和Santa Cruze公司，具體操作嚴格按照說明書進行。剩余血清于當日作部分生化指標以及D-D、ET-1檢測。生化指標采用羅氏生化分析儀(PP800)進行檢測，使用羅氏專用試劑。D-D采用免疫比濁法測定，ET-1采用酶聯(lián)免疫法測定。

1.4 療效判斷標準[3]顯效: 視力提高4 行以上，或恢復至1.0以上, 或恢復發(fā)病前視力, 眼底視網膜出血、滲出、水腫、微血管瘤及熒光造影滲漏點3 項以上明顯減輕; 血管直徑擴張10%以上。有效: 視力提高2 行以上; 眼底各項病變2項以上明顯減輕; 血管直徑擴張5%以上。無效: 以上各項檢查結果未見改善, 甚至病情加重。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較 觀察組總有效率為92.0%，高于對照組的70.8%(P<0.05)。見表1。

2.2 視網膜病變分期比較 經過治療，觀察組III期、IV期病例數(shù)明顯少于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 2組患者治療后視網膜病變分期的比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 實驗室檢查 治療前2組部分生化指標、VEGF以及NES比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者血清NES均明顯高于治療前，觀察組血清D-D、ET-1、TC、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、hs-CRP、VEGF均明顯低于治療前，而對照組除LDL-C外，上述指標亦低于治療前，且觀察組TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、VEGF、NES等指標的改變較對照組更為明顯(P均<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后部分生化指標、VEGF以及NES變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，#P<0.01

2.4 不良反應 觀察組患者訴注射部位血管疼痛6例，經對癥及調整輸液速度處理，癥狀消失，未影響治療和觀察。

3 討 論

DR是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一, 其發(fā)病率隨年齡增長和糖尿病病程延長而增加。 糖尿病病史超過10年者，半數(shù)以上有DR。DR 是成年人失明的重要原因[3]。DR 按眼底改變分為非增殖型和增殖型2類: 非增殖型為病變早期, 局限于視網膜內, 表現(xiàn)為微血管瘤、出血硬性和軟性滲出物、視網膜動脈和靜脈病變; 增殖型病變至少有部分伸延超過內界膜, 出現(xiàn)新生血管是本型的標志[4]。

DR發(fā)病機制復雜, 長期慢性高血糖是其發(fā)病基礎。持續(xù)的高血糖環(huán)境會使血視網膜屏障在DR 發(fā)病早期即被破壞, 具體表現(xiàn)為: 微血管內皮細胞間的緊密連接松弛, 通透性增加, 毛細血管基底膜增厚微血管硬度增加; 包繞在毛細血管周圍的周細胞消失, 毛細血管壁形成氣球樣變的空洞; 內皮細胞過度增殖, 導致毛細血管閉塞、小出血以及脂質沉積(硬性滲出)，最終視網膜微血管細胞結構完全喪失并出現(xiàn)毛細血管的無細胞化。非增殖性DR 一旦進展, 過渡至增殖性DR, 最終會導致視網膜脫離和失明[5]。

前列地爾注射液是一種將前列地爾包裹在脂微球中的載體制劑，其可通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，同時抑制血栓素A2(TXA2)的釋放，達到抑制血小板聚集、抗炎和防止血栓形成的目的[6～9]。高焱莎等[10]研究表明前列地爾注射液有良好的降脂作用，主要表現(xiàn)在降低TC和LDL-C等方面。前列地爾注射液的脂微球屏障可保護PGE1，抑制其在肺內滅活，可減少藥物對血管的刺激，使藥物存留體內時間延長[11]。

本研究觀察組患者聯(lián)合使用前列地爾注射液治療后，III期、IV期病例數(shù)明顯少于對照組，且治療總有效率明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明該藥可以用于治療DR。不僅如此，觀察組治療后TC、LDL-C、hs-CRP等指標明顯低于治療前和同期對照組，說明前列地爾注射液在調節(jié)膽固醇代謝和抗炎方面有一定優(yōu)勢。 尤其是觀察組患者治療后2種細胞因子VEGF和NES較治療前和同期對照組均有改善，證實與DR的進展密切相關。

VEGF由視網膜色素上皮細胞、膠質細胞、視網膜毛細血管周細胞、內皮細胞、Muller 細胞及神經節(jié)細胞產生。它能誘導血管內皮細胞增殖，促進新生血管形成，是視網膜黃斑水腫、視網膜、脈絡膜新生血管生成的重要刺激因子[12]。研究顯示VEGF在DR的進展中扮演重要角色[13]。缺血、缺氧、糖基化終末產物、血管緊張素II等是刺激VEGF 分泌的重要因素[14]。本研究2組患者經過治療，外周血VEGF均低于治療前，可能與規(guī)范的降糖與調脂治療能減少糖基化終末產物，ACEI和ARB類降壓藥物可以減少血管緊張素II生成等有關。而觀察組治療后VEGF較之對照組進一步降低，推測與前列地爾注射液改善視網膜微血管的血液循環(huán)，糾正其缺血、缺氧，減少后者刺激VEGF生成有關。

NES是內源性抑血管生長因子，它不僅特異性抑制內皮細胞的增殖、遷移，還能抑制VEGF誘導的內皮細胞的增殖、遷移，從而抑制血管新生[15]。研究表明，VEGF與NES的分泌失衡在糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用[16]。本研究2組患者經過治療，外周血NES均明顯升高，說明經過及時與規(guī)范治療，VEGF與NES的分泌失衡可以被糾正。而且前列地爾注射液單藥可能就具備此作用。

總之，前列地爾注射液可用于治療2型糖尿病早期視網膜病變，并推測其尚有改善VEGF與NES的分泌失衡，延緩疾病進展的作用。

1 李蕾，薛元明，康亞萍，等．2型糖尿病患者糖尿病視網膜病變患病率及其相關危險因素分析[J].中華糖尿病雜志，2005，5(13)：338-339.

2 Antonetti DA，Klein R，Gardner TW．Diabetic retinopathy[J]．N Engl J Med，2012，366(11)：1227-1239.

3 Takamura Y，Tomomatsu T，Kubo E，et a1．Role of thepolyol path way in high glucose induced apoptosis of retinal pericytes and proliferationof endothelialcells[J]．Investigative Ophthalmology&Visual Science，2008，49(7)：3216-3223．

4 Zheng L，Du Y，Miller C，et a1．Critical role of inducible nitric oxide synthase in degeneration of retinal capillaries in mice with streptozotocin-induced diabetes[J]．Diabetologia，2007，50(9)：1987-1996．

5 Kaul K，Hodgkinson A，Joanna M，et a1．Is inflammation a corn moB retinal-renal-nerve pathogenic link in diabetes[J].Cur Diabetes Rev，2010，6(1)：294-303．

6 張小琴，胡湘明，于珮.彌可保聯(lián)合前列地爾注射液治療糖尿病周圍神經病變臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10(3):79-80.

7 管慧,廖艷莉,蔡文靜.單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].疑難病雜志,2013,12(9):679-681.

8 余文欽,劉特炯，陳文鑫.前列地爾聯(lián)合甲鈷胺注射液治療糖尿病性周圍神經病變的臨床研究[J].中國當代醫(yī)藥,2013,20(21):85-86.

9 潘鑫輝,朱肖群,莫健平.甲鈷胺聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經病變46例[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2012,50(6):59-60.

10 高焱莎,高飛,安崢，等.凱時注射液治療高脂血癥的臨床觀察[J].國際心血管雜志,2000,2(4):356-357.

11 Matsuo H，Shigematsu H．Patient-based outcomes using the walking impairment questionnaire for patients with peripheral arterial occlusive disease treated with Lipo-PGEl [J].Circ J，2010，74(13)：365-370.

12 Chung EJ, Kang SJ, Koo JS, et al. Effect of intravitreal bevacizumab on vascular endothelial growth factor expression in patients with proliferative diabetic retinopathy[J]. Yonsei Med J,2011，52(1):151-157.

13 何皓,李傳輝,金成吉,等.血管內皮生長因子基因多態(tài)性與糖尿病視網膜病變相關性[J].中國老年學雜志,2009，29(3):347.

14 羅南萍,黃厚斌,徐軍,等.VEGF、IFN-γ及NO與糖尿病視網膜病變關系的研究[J].中國糖尿病雜志,2001，9(1):24-27.

15 Wgtook E，Paprocka M，Dus D，et a1.Endostatin and vascular endothelial growth factor：potential regulators of endothelial progenitor cell number in chronic kidney disease[J]． Pol Arch Med Wewn,2011,121(9):296-231.

16 王棚,江黎珠,薛斌.重組人血管內皮抑制素對兔耳增生性瘢痕VEGF和TIMP-1表達的影響[J].第二軍醫(yī)大學學報,2013,34(5):549-552.

EffectofalprostadilinjectiononserumVEGFandNESinpatientswithearlystagetype2diabeticretinopathy

GUOHongwei,WANGXiaohong,LIUTaosheng,LIUDiyan.

ThirdDepartmentofInternalMedicine,WuchangHospitalofWuhanCity,Wuhan430063,China

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of alprostadil injection in treatment of early diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus, and observe the effect on serum VEGF and NES.Methods98 cases of type 2 diabetes mellitus patients with non-proliferative retinopathy were randomly divided into observation group(n=50) and control group(n=48). The control group was given conventional treatment, the observation group added alprostadil injection 10ug intravenous infusion, once a day for 14 d. The clinical efficacy and serum VEGF ,NES changes in 2 groups were observed before and after treatment.Results(1) In observation group, the total effective rate was higher than that in control group(92.% vs.70.8%), and patients of stage III ,IV were obviously less than control group(P<0.05). (2) After treatment,serum level of NES were higher, D-D,ET-1,TG,TC,LDL-C,FPG,HbA1c,hs-CRP and VEGF were lower than those before treatment(except LDL-C in control group), there were significant difference(P<0.05), and the changes of TC,HbA1c,hs-CRP,VEGF and NES in observation group was more obvious than control group(P<0.01).ConclusionAlprostadil injection can be used in the treatment of early diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus, and could postpone the disease progression.

Alprostadil; Diabetes,type 2;Early retinopathy; VEGF; NES

430063 武漢市武昌醫(yī)院內三科

劉迪龑，E-mail:15327136558@163.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.015

2013-08-27)