麥海燕

廣西梧州市人民醫(yī)院藥劑科 543000

惡性腫瘤是足以威脅到人類(lèi)生命的致命疾病，惡性腫瘤帶來(lái)的不僅是生理上的痛苦，更會(huì)伴隨著相當(dāng)大的心理壓力、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)惡性腫瘤的研究從未間斷，臨床研究者經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，雖然未能尋覓出治療惡性腫瘤的特效方法。但不得不承認(rèn)，惡性腫瘤的治療技術(shù)已經(jīng)有了相當(dāng)大的進(jìn)步。化療作為惡性腫瘤治療的一線治療方法，被廣泛運(yùn)用于卵巢惡性腫瘤的治療中，而對(duì)化療技術(shù)研究改進(jìn)已經(jīng)進(jìn)行了20余年，期間各種新化療方法，新化療藥物劑型層出不窮。緩釋化療屬于生物醫(yī)學(xué)工程中的一個(gè)新名詞，是指使用聚合物基礎(chǔ)材料負(fù)載化療藥物，使藥物按照預(yù)定的釋放機(jī)制持續(xù)的釋放至機(jī)體中，維持性的給予足量藥物。該技術(shù)不僅使化療治療手段豐富化，并且為惡性腫瘤治療帶來(lái)了新方向。本文對(duì)緩釋化療技術(shù)在卵巢惡性腫瘤中的治療進(jìn)展進(jìn)行探討，現(xiàn)綜述如下。

1 緩釋化療材料、藥物

緩釋材料為緩釋化療的基礎(chǔ)，適用的緩釋材料并不多［1］。目前常使用的多糖、聚酰胺、聚酸酐、聚酯等均獲FDA（美國(guó)食品藥品管理局）批準(zhǔn)［2］。并且將其具體分類(lèi)為多糖和聚酯兩大類(lèi)。其中多糖類(lèi)具有天然生物降解特性，包括淀粉、環(huán)糊精、纖維素、殼聚糖。而聚酯類(lèi)中包括了聚乳酸以及其共聚物、聚原脂酸、聚酰胺類(lèi)、聚酸酐類(lèi)等［3］。聚乳酸以及乳酸－羥基乙酸共聚物是通過(guò)一次降解為乳酸和羥基乙酸，第二次通過(guò)三羧酸循環(huán)，成為二氧化碳和水。聚原脂酸可發(fā)生表面降解，為非均相降解機(jī)制。將其作為化療藥物載體時(shí)，甚至可持續(xù)1個(gè)月之久，常用于長(zhǎng)期給藥系統(tǒng)的制備。且由于其對(duì)pH值變化具有相應(yīng)性，適宜制備為口服緩釋化療藥物。聚酰胺類(lèi)具有獨(dú)特?zé)o定型結(jié)構(gòu)，并且濃縮于低溫下，作為緩釋材料具有較好的生物相容性。聚酸酐類(lèi)可發(fā)生迅速的表面降解，小分子給藥體系中運(yùn)用較為廣泛，生物相容性也較好。但其可與多種胺類(lèi)物質(zhì)在高溫條件下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，因此多肽、活性氨基藥物、蛋白質(zhì)等藥物緩釋載體不宜采用［4］。除上述聚酯類(lèi)緩釋載體外，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、烷基取代聚乙烯醇等也可在條件滿足的情況下作為緩釋材料應(yīng)用。

2 藥物緩釋技術(shù)在腹腔化療中的應(yīng)用進(jìn)展

腹腔化療是較為常規(guī)的化療方式，通過(guò)體外配置化療藥劑，通過(guò)各種手段，依次、按時(shí)的將藥物進(jìn)行腹腔注入，可使藥物直接作用于腹腔內(nèi)癌細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行直接殺傷。并且腹腔注入的明顯優(yōu)勢(shì)在于藥劑進(jìn)入腹腔后，腹腔中藥劑濃度遠(yuǎn)超血漿中藥物濃度［5］?；熕幬镆话愣靖弊饔幂^為嚴(yán)重，有效的減輕毒副作用帶來(lái)的不良反應(yīng)也非常重要，而腹腔化療可做到這一點(diǎn)。例如，化療藥物經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟中，經(jīng)過(guò)肝臟代謝后，經(jīng)肝靜脈進(jìn)入循環(huán)的藥物量極少，帶來(lái)的毒副作用較輕［6］。并且藥物集中在腹腔內(nèi)，效果較好，因此受到了臨床歡迎。但大劑量腹腔化療也有一定局限性，其通常半衰期較短，難以維持長(zhǎng)時(shí)間藥效。因此，緩釋技術(shù)的加入在保證了腹腔化療原有優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，對(duì)藥效持續(xù)時(shí)間進(jìn)行了改善，彌補(bǔ)了其不足之處。

腹腔化療中，緩釋化療藥劑的應(yīng)用應(yīng)在第一時(shí)間進(jìn)行，并可收到最理想的效果，并且植入部位可選擇為瘤床、吻合口、病灶區(qū)域內(nèi)、淋巴回流區(qū)等，通過(guò)第一時(shí)間緩釋劑型沖擊釋放，使短時(shí)間內(nèi)高濃度水平的藥劑聚集在局部，并可持續(xù)性的保持藥效濃度［7］。該治療方式被運(yùn)用于胃癌、肝癌、直腸癌、胰腺癌等癌癥中，由于卵巢位于盆腔內(nèi)，盆腔與腹腔相鄰，因此腹腔化療緩釋技術(shù)也適用于卵巢腫瘤的治療中。并且根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［8～10］，緩釋化療藥劑的運(yùn)用效果優(yōu)于常規(guī)腹腔化療，優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在復(fù)發(fā)率降低以及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面，而腹腔化療的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)切口感染少、肝腎功能影響小、骨髓抑制發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)緩釋腹腔化療一并繼承，是一種優(yōu)秀的腹腔惡性腫瘤治療方法。

3 卵巢惡性腫瘤緩釋化療研究進(jìn)展

早在腹腔化療技術(shù)尚未普及前，已有小劑量化療藥劑直接腹腔注射的報(bào)道［11］，旨在控制惡性卵巢腫瘤患者腹水，并收到了一定的成效。腹腔化療普及后，卵巢惡性腫瘤的治療便多了一種途徑，并且從理論上講，腹腔化療治療卵巢惡性腫瘤的方式相較于其他化療方法具有明顯的優(yōu)勢(shì)，其優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在局部藥物完全達(dá)到藥效濃度，與癌細(xì)胞進(jìn)行對(duì)抗。另一方面，卵巢腫瘤細(xì)胞與藥物直接進(jìn)行接觸，藥物對(duì)腫瘤的滲透增加［12］。并且腹腔注射進(jìn)入血循環(huán)中藥物濃度極低，帶來(lái)的毒副作用相對(duì)較小。而卵巢惡性腫瘤向肝轉(zhuǎn)移病例較多，腹腔化療通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)行藥物吸收，可對(duì)癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)防或者治療，為一舉多得的治療方式。

5－Fu緩釋劑型為卵巢惡性腫瘤緩釋化療的常用劑型。隨著研究較為深入，臨床采用了許多種藥物進(jìn)行對(duì)照觀察。5－Fu作為老一代的抗癌藥物，應(yīng)用了近40年時(shí)間，曾一度成為消化道惡性腫瘤首選治療藥物［7］。由于其半衰期僅為3.8h，持續(xù)對(duì)抗癌細(xì)胞能力不足，并且大劑量的給藥帶來(lái)的全身性毒副作用較為嚴(yán)重，后被聯(lián)合化療方案所取代［13］。但緩釋技術(shù)的運(yùn)用，使5－Fu這種老一代抗癌藥物重新走上了為患者服務(wù)的道路。緩釋劑型5－Fu采用數(shù)枚5－Fu藥用微囊，并利用膜層技術(shù)以及高分子骨架控制5－Fu釋放［14］。在5－Fu緩釋劑型植入體內(nèi)后，前期快速釋放，達(dá)到?jīng)_擊濃度后，隨著體液逐層深入，對(duì)微囊內(nèi)藥物進(jìn)行溶解，形成濃度梯度，促使藥物穩(wěn)定向外釋放，并且藥效持續(xù)時(shí)間完全有膜層數(shù)控制，藥代動(dòng)力學(xué)特性良好［15］。與5－Fu類(lèi)似的緩釋劑型還有緩釋阿霉素、緩釋甲氨蝶呤、緩釋絲裂霉素、紫杉醇凝膠注射型等［16］。發(fā)展至今，緩釋化療運(yùn)用與卵巢惡性腫瘤治療中的技術(shù)已經(jīng)較為成熟［17］，一般采用600mg 5－Fu緩釋劑型植入，保證靶點(diǎn)病灶區(qū)域藥物濃度，該劑型一般可維持15d，甚至以上。因此無(wú)需連續(xù)用藥，較為方便，可減輕患者的痛苦。而緩釋劑型的植入可拖延術(shù)后癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移速度，該方法帶來(lái)的毒副反應(yīng)較低，患者術(shù)后采用該方法可得到良好的恢復(fù)及調(diào)養(yǎng)。且可于28d開(kāi)始進(jìn)行全身性化療治療，患者可更好的耐受全身化療帶來(lái)的不良反應(yīng)。綜合多方文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)［18～20］，5－Fu緩釋劑型的安全性可得到保證，患者術(shù)后幾乎不會(huì)出現(xiàn)吻合口瘺、切口感染、腸梗阻等并發(fā)癥，并且全身性不良反應(yīng)如骨髓抑制、肝腎功能損害也未發(fā)現(xiàn)。因此為一種較為可靠且安全的治療方法。

緩釋化療優(yōu)勢(shì)較為明顯，但雖然緩釋藥劑植入以后，局部區(qū)域維持較長(zhǎng)時(shí)間的化療藥物濃度，幫助清除手術(shù)切除不能及的病灶、微小的病灶轉(zhuǎn)移、脫落腫瘤細(xì)胞。但其是否對(duì)患者復(fù)發(fā)時(shí)間有延遲作用還尚未可知。緩釋化療技術(shù)臨床運(yùn)用時(shí)間尚短，并且卵巢惡性腫瘤患者集中復(fù)發(fā)于初次治療后2～4年間，時(shí)間跨度較大，而缺乏大基數(shù)的研究樣本。因此，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道中［21，22］，緩釋化療后，患者復(fù)發(fā)時(shí)間與常規(guī)腹腔化療后患者復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)行比較，未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，僅個(gè)例表現(xiàn)出的顯著性，尚不足以說(shuō)明緩釋化療對(duì)卵巢腫瘤患者局部復(fù)發(fā)有明顯改善作用?；颊甙l(fā)生的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移亦是如此。因此緩釋化療對(duì)患者近遠(yuǎn)期療效、生存率的影響還有待繼續(xù)研究。

4 小結(jié)

目前卵巢腫瘤的治療方式以手術(shù)治療為主，但手術(shù)治療無(wú)法根治惡性腫瘤，數(shù)年內(nèi)患者仍會(huì)面臨復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的不良結(jié)局。因此，在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的化療藥物輔助治療已成為目前必要的治療方法，可提升手術(shù)效果，推移復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，為患者帶來(lái)更高的生存率。但化療藥劑通常維持時(shí)間較短，連續(xù)給藥會(huì)為患者帶來(lái)極大的痛苦，因此緩釋技術(shù)的運(yùn)用較好的解決了這一臨床難題。與傳統(tǒng)的腹腔化療相比，優(yōu)勢(shì)十分明顯，但其應(yīng)用尚短，一些不足之處尚待研究。希望將來(lái)緩釋技術(shù)的運(yùn)用會(huì)為惡性腫瘤的治療帶來(lái)更有利的影響。

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