邱 波(綜述)，佘 強(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內科，重慶 400010)

心血管疾病是一種高發(fā)病率和高病死率的疾病，導致猝死、腦卒中以及眾多并發(fā)癥，嚴重危害著人們的健康和生命。心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的基本特點是動脈粥樣硬化以及動脈粥樣硬化血栓形成?，F(xiàn)在認為動脈粥樣硬化是一種慢性多因素免疫介導的動脈壁的慢性炎癥過程，而血液循環(huán)中的免疫活性細胞的跨內皮遷移是其中至關重要的一步[1-2]。研究表明，輕度炎癥的動脈粥樣硬化甚至被認為是一種自身免疫性疾病[3]。相關研究也支持這一觀點：首先，患有自身免疫性疾病的患者心血管疾病的風險增加[4-6]。其次，那些不伴有自身免疫性疾病的心血管疾病患者，自身抗體水平高者預示心血管的預后不佳[7]。作為高密度脂蛋白(high-density lipoproteins，HDL)的主要載脂蛋白apoA-1，它的體液自身免疫參與到HDL抗動脈粥樣硬化絕大部分的過程中。該文主要評估載脂蛋白A1自身抗體(抗apoA-1 IgG)是否具有預測和診斷心血管風險的能力。

1 抗apoA-1 IgG在自身免疫疾病中的作用

1.1抗apoA-1 IgG與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管風險的相關性 研究表明，原發(fā)性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制之間存在許多共同之處[5]。與普通人群相比，SLE患者心血管疾病發(fā)病率顯著增加[8]。Dinu等[9]首先發(fā)現(xiàn)了抗apoA-1 IgG，他們發(fā)現(xiàn)32.5%的SLE及22.9%的初期抗磷脂綜合征存在高水平的自身抗體，并且表現(xiàn)出與HDL高度的親和力。Batuca等[10]和Ames等[11]提出，抗HDL以及抗apo-A1 IgG可能與動脈粥樣硬化的形成有關，尤其是與HDL的功能失調的發(fā)生有關。在后續(xù)的研究中，該團隊對SLE患者的研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者表現(xiàn)出較高滴度的抗HDL IgG和抗apoA-1 IgG以及較低的對氧磷酶活性[11]。該研究證實了在SLE患者中，抗HDL IgG及抗apoA-1 IgG與疾病活性和損傷有關，并且干擾HDL抗氧化和抗炎癥從而導致動脈粥樣硬化[12]。最近，Narshi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者自身抗體可能通過損傷內皮細胞以及改變動脈粥樣硬化中的脂蛋白代謝，參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制。

2.2抗apoA-1 IgG與風濕性關節(jié)炎心血管風險的相關性 大量研究已經證實，風濕性關節(jié)炎(rheumatic arthritis，RA)患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率比一般人群高，缺血性心臟疾病、心力衰竭成為RA患者最常見的死因[6]?？筧poA-1在RA中的作用最初是由Vuilleumier等[14]報道的，該研究發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG與主要心血管事件發(fā)生率升高有關，同時發(fā)現(xiàn)那些經歷過主要心血管事件的患者循環(huán)中的抗apoA-1 IgG水平更高，表明抗apoA-1 IgG可能是預測主要心血管事件一種標志物。那些自身抗體檢測陽性者被證實具有更高的血漿炎性因子水平以及更強的動脈粥樣硬化的易損性[15]。

另一項研究顯示，RA組心血管疾病的患病率高于對照組，且RA組抗apoA-1 IgG的陽性率高，而抗apoA-1 IgG陽性患者氧化的低密度脂蛋白水平更高，表明抗apoA-1 IgG可能是RA患者心血管疾病的一個標志物[16]。

這些研究表明，抗apoA-1 IgG對RA患者的心血管疾病風險有一定的預測能力，它能夠反映炎性因子的分布情況，但是對于SLE和抗磷脂綜合征患者心血管風險的預測價值還需進一步研究證實。

2 抗apoA-1 IgG在非自身免疫性疾病中的作用

2.1抗apoA-1與急性冠狀動脈綜合征的相關性 一項回顧性研究表明，與對照組相比，心肌梗死(myocardial infarction，MI)患者高水平的抗apoA-1 IgG患病率更高(21% vs 1%)[17]。Vuilleumier等[18]研究證實了這一結論,在這項研究中，排除任何自身免疫性疾病發(fā)現(xiàn),高水平抗apoA-1 IgG在急性冠狀動脈綜合征中有較高的比例，且抗apoA-1 IgG滴度與血清氧化的低密度脂蛋白水平顯著相關。同時，該團隊對MI的患者的研究顯示，抗apoA-1 IgG與主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生有關，并發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG陽性者有較高的基礎心率及較高的MACE發(fā)生率[19]。有MACE的患者較沒有者入院時平均抗apoA-1 IgG水平高，該研究證實抗apoA-1 IgG與MI后MACE有關。但抗apoA-1 IgG是否有利于鑒別受益于apoA-1/免疫球蛋白治療的MI患者，還有待論證。

Keller等[20]的研究表明，抗apoA-1 IgG可能對急性胸痛有診斷價值。研究者證實，抗apoA-1 IgG值對非ST段抬高型心肌梗死的患者有較高的診斷準確性。結合抗-PC IgM以及非ST段抬高性心肌梗死-心肌梗死溶栓評分產生一種新的診斷方法——臨床自身抗體評分診斷準確性更高。有趣的是，它們的陰性預測值分別為95%及99%，表明臨床自身抗體評分對于排除急性胸痛患者非ST段抬高型心肌梗死可能是一個有用的指標。本研究一個重要的缺陷是缺乏匹配的同期比較物[20]。如敏感的心肌肌鈣蛋白的測定，克服了目前傳統(tǒng)肌鈣蛋白測定的局限性[21]。因此，抗apoA-1 IgG或者臨床自身抗體評分對那些高敏感的檢測是否能提供增量價值并不明顯，尚需進一步研究。

2.2抗apoA-1 IgG與嚴重頸動脈狹窄心血管風險的相關性 Montecucco等[22]對嚴重的頸動脈狹窄患者進行了研究,他們檢測到高水平抗apoA-1 IgG的患病率為20%，這些患者沒有任何心房顫動的心血管事件及炎癥疾病?？筧poA-1 IgG陽性的患者，其斑塊內膠原減少，而中性粒細胞和基質金屬蛋白酶9(matrix metalloprotease-9，MMP-9)水平增加。雖然目前還沒有對易損斑塊嚴格一致的確切定義，但這種表型符合一些關于易損的動脈粥樣硬化斑塊的提議[23]。體外的研究表明，抗apoA-1 IgG增加巨噬細胞釋放趨化因子受體2、白細胞介素8以及MMP-9水平，也使中性粒細胞向腫瘤壞死因子α或白細胞介素8遷移。這些結果表明，抗apoA-1 IgG可能與動脈粥樣硬化斑塊易損性增加有關。

動脈粥樣硬化斑塊破裂是MI和腦卒中發(fā)生的主要決定因素。在那些自身抗體檢測陽性的患者中，觀察應包含MACE的增加。Vuilleumier等[24]對頸動脈內膜切除術后的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生MACE的患者入院時抗apoA-1 IgG的平均水平更高，但Framingham風險評分沒有差異，表明髓過氧化物酶和抗apoA-1 IgG都可明顯預測MACE，而抗apoA-1 IgG與髓過氧化物酶組合表現(xiàn)了更好的預測精確度，且與MACE較差的無病生存期有關。

2.3抗apoA-1 IgG與慢性透析患者心血管風險的相關性 流行病學調查資料顯示，慢性腎臟病患者中心血管疾病的發(fā)生率和病死率均顯著高于相同年齡段的普通人群，并提高了心腎綜合征的發(fā)生率[25]。心血管疾病也是慢性腎臟病最常見的死亡原因。持續(xù)性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)已經被歸因于傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)的心血管危險因素的疊加。在非傳統(tǒng)的心血管危險因素中，體液免疫的功能失調能促成終末期腎病相關的心血管疾病[26]。

在對MHD患者的研究中，Pruijm等[27]發(fā)現(xiàn)，apoA-1 IgG的患病率為20%，且抗apoA-1 IgG的循環(huán)水平與透析時間呈正相關，是心血管疾病預后的主要決定因素。然而，在此研究中發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG水平與循環(huán)中炎性因子之間沒有顯著關系[28]。不管怎樣，它們存在于MHD患者中，表明它們在慢性腎臟病相關的動脈粥樣硬化的體液自身免疫中具有潛在的能力，抗apoA-1 IgG是否能產生一些慢性腎臟病或MHD患者的預后信息，是否在MHD人群加速動脈粥樣硬化的病理生理中發(fā)揮了作用，目前仍是未知的，需要進一步研究。

2.4抗apoA-1IgG與肥胖者的心血管風險的相關性 Quercioli等[29]研究探討抗apoA-1是否是冠狀動脈鈣化和冠狀動脈內皮功能障礙的預測因子，研究顯示肥胖組和非肥胖組冠狀動脈鈣化的患病率相似，但是肥胖組冠狀動脈內皮功能障礙的患病率較高，表明抗apoA-1 IgG自身抗體在肥胖者中升高，并獨立預測肥胖人群的冠狀動脈鈣化。但其與肥胖者冠狀動脈內皮功能失調是否存在相關性需要更多的研究來證實。

3 抗apoA-1 IgG與心血管風險的因果關系

臨床上在體外和動物研究傾向于支持抗apoA-1IgG和心血管風險之間通過不同的機制存在因果關系。

首先，研究發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG誘導以劑量依賴的促炎因子的產生[20，22]。Pagano等[30]的研究帶來了進一步相關機制的見解：直接抗apoA-1 IgG促炎性反應是由它們同Toll樣受體2/白細胞分化抗原14復合物的相互作用來介導的。通過對MI患者的研究顯示，在MI患者中，抗apoA-1 IgG陽性率與高水平的白細胞介素6、腫瘤壞死因子α、MMP-9以及低水平的MMP-3有關，在體外試驗中，抗apoA-1抗體以Toll樣受體依賴的方式結合到單核細胞源性巨噬細胞，導致腫瘤壞死因子α和白細胞介素的釋放顯著增加。本研究的結果表明，抗apoA-1 IgG促炎性反應是由它們同Toll樣受體2/CD14復合物的相互關系介導的，這些可能導致動脈粥樣硬化相關并發(fā)癥。

其次，臨床研究結果顯示抗apoA-1 IgG水平與靜息心率呈正相關[19]。既往的研究已經證實靜息心率具有MI后心血管事件的預測特性[31]。體外的研究表明，在醛固酮存在下，抗apoA-1 IgG可引起新生大鼠心室肌細胞自發(fā)收縮率增加[32]。然而，抗apoA-1 IgG在心肌細胞特異性受體仍未被闡明，目前正在積極研究中。

動物研究與前面提到的結果一致[30]。Montecucco等[22]的研究顯示，被動免疫aplE-/-小鼠動脈粥樣硬化病變的大小增加，并誘發(fā)易損顯性。經過抗apoA-1 IgG處理的小鼠，在斑塊中存在更高的MMP-9表達、中性粒細胞計數(shù)，而膠原蛋白水平較低。與對氧磷酶1活性降低導致炎性活性氧物種的增加有關。在人類的臨床觀察報道中同樣得到證實。

4 小結與展望

最近的研究表明，抗apoA-1 IgG與許多疾病的高心血管風險相關。到目前為止，研究證實抗apoA-1 IgG能獨立預測MI和RA患者的不良預后，并且顯示與急性胸痛患者中非ST段抬高型心肌梗死診斷的臨床相關性和嚴重頸動脈狹窄患者的動脈粥樣硬化斑塊的易損性有關[16，18]。眾多研究顯示，高水平的抗apoA-1 IgG與促炎性細胞因子的釋放有關，在SLE/抗磷脂綜合征患者中，這些自身抗體顯示出與HDL功能失調的發(fā)生有關[12,15-16,18]。

體外的實驗研究同樣表明，抗apoA-1 IgG可能參與動脈粥樣硬化的過程[30]。此外，這些自身抗體可以通過醛固酮依賴的L-型鈣通道的活化來影響心率。同時，小鼠模型表明，抗apoA-1 IgG與動脈粥樣硬化的發(fā)生以及動脈粥樣硬化斑塊易損出現(xiàn)有關，它能抑制對氧磷酶1活性降低HDL的抗氧化性能[22]。然而，這些初步的結果需要在更大的多中心隊列研究中重復，并且進一步探索它們參與動脈粥樣硬化形成的病理生理機制。

據(jù)研究，大約20%有明顯心血管疾病的患者未顯示任何Framingham危險因素[33]，那么確定新的和可逆的心血管疾病危險因素尤為重要。由于抗體介導的疾病和一些心血管疾病存在某些特異性免疫治療方法，如被動免疫，預示著抗apoA-1 IgG可能代表一種新的診斷治療方式。

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