梁 峰 胡大一 沈珠軍

21 世紀以來，隨著《心臟再同步治療(CRT)指南》的發(fā)布以及臨床實施的進行，現(xiàn)有的研究已經(jīng)闡明了CRT 獲益的機制，而且許多研究成為指南更新的重要依據(jù)，對臨床實踐提供信息。本文進一步討論如何改善CRT 置入患者的生活質(zhì)量和治療效果，探索CRT 的進展。

心力衰竭QRS 間期增寬患者心功能減退的機制(尤其左束支阻滯)是電機械延遲。電傳導的失調(diào)在不同水平誘導機械失同步:房室失同步、心室間失同步、室內(nèi)失同步以及二尖瓣反流［1～3］。這些異常引起左心室擺動性運動，導致左心室無效性收縮，左心室充盈壓升高以及左心室壓增高，心臟負荷過度，導致心排出量降低。CRT 可改善和逆轉(zhuǎn)這些異常。

一、CRT 指南的更新

歐洲心臟病協(xié)會(ESC)最近更新了《心力衰竭(HF)患者的器械治療指南》［1］。對紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ/Ⅳ級患者，明確指出左心室擴張不再是必需的標準，強調(diào)心功能Ⅳ級患者應該能夠自行走動，良好的生存狀態(tài)下預期壽命至少6 個月以上。對于CRT 備用除顫(CRT-D)治療，患者預期壽命應該在1 年以上。典型左束支阻滯(LBBB)患者預后最佳，CRT 備用起搏(CRT -P)與CRT -D 具有相似的證據(jù)水平。

NYHA 心功能Ⅱ級、左心室射血分數(shù)(LVEF)＜35%和QRS 波間期≥150ms，CRT 尤其CRT - D 為ⅠA類適應證。MADIT - CRT，REVERSE 和RAFT試驗入選心力衰竭癥狀輕的患者，QRS 間期120 ～150ms 的患者并不得益于CRT-D。其實質(zhì)可能并不是由于輕度癥狀，最近的薈萃分析也證實此亞組人群并不獲益于CRT［2］。

進一步明確指出慢性心房纖顫患者的推薦，心功能Ⅲ/Ⅳ級HF 患者、QRS 波寬≥130ms 以及LVEF ＜35%，適應證仍然為ⅡA 類。區(qū)別是如果患者房室結(jié)消融后必須依賴起搏器，則證據(jù)級別為B，而患者由于心室率慢需要起搏治療，導致頻繁起搏，則證據(jù)級別為C。早期指南確立的HF 以及永久起搏器Ⅰ類適應證患者，對心功能Ⅲ/Ⅳ級患者LVEF≤35% 和QRS≥120ms，適應證提升為ⅠA 類。同樣心功能和LVEF 但QRS≤120ms，CRT 推薦為ⅡA 類適應證，但如NYHA 心功能Ⅱ級的患者為ⅡB 適應證。

美國與歐洲指南，存在部分差異。美國指南推薦NYHA 心功能Ⅰ級患者LVEF≤30%，缺血性心臟病，竇性心律，LBBB 及QRS 間期≥150ms 為ⅡB 類推薦(證據(jù)級別C)［3］，而在歐洲指南中無類似的推薦。歐洲指南推薦包括QRS 間期＜120ms 的患者，美國指南無論任何心功能級別和射血分數(shù)，QRS 間期＜120ms 不推薦CRT。

二、CRT 的未來和新適應證

1.NYHA 心功能Ⅰ級心力衰竭的CRT 治療:MADIT-CRT 和REVERSE 兩項試驗證實CRT 降低HF的臨床發(fā)病，應該指出心功能Ⅱ級患者占大部分，兩項試驗顯示心功能Ⅰ級患者CRT 對預后無絕對優(yōu)勢，但改善QRS 寬度≥150ms 的心功能Ⅰ級患者［4］。

隨后MADIT-CRT 事后分析，比較了左束支阻滯(LBBB)與非LBBB 形態(tài)的患者，研究結(jié)果顯示，NYHA 心功能Ⅰ級合并缺血病因的患者以及缺血或非缺血病因NYHA 心功能Ⅱ級患者，LVEF≤30%，CRT-D 治療顯著獲益(與單純ICD 治療相比，HF 和死亡風險降低53%)［5］。

根據(jù)該分析結(jié)果［5］，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準特異性的CRT -D 可用于LBBB 和QRS≥130ms，LVEF ≤30% (代替 ＜35%)，以及缺血或非缺血病因輕度心力衰竭癥狀(NYHA 心功能Ⅱ級)或無癥狀缺血性心力衰竭(NYHA 心功能Ⅰ級)的患者。

2.窄QRS 和共存收縮期失同步心力衰竭的推薦治療:考慮CRT 用于窄QRS 波(定義為QRS 間期＜120ms)的概念起源于觀察性研究，用超聲心動圖評價多達50%的窄QRS 波患者出現(xiàn)收縮期失同步。其促進了單中心研究的進行，顯示窄QRS 波和并存收縮期失同步的患者CRT 改善收縮功能、功能狀態(tài)、以及逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)［6］。隨機對照和多中心RETHINQ研究未證實這種人群CRT 的有益作用，但仍存在疑問［7，8］。超聲心動圖指導的CRT 置入對窄的QRS 波合并心室非同步研究(ECHO -CRT)正在進行，明確非同步指導的CRT -D 治療能否改善這類人群的心血管臨床預后。但目前指南不考慮窄QRS 波患者使用CRT 治療。

3.非心力衰竭患者合并心動過緩起搏適應證:因心動過緩為起搏適應證的患者，已報道隨著起搏時間的延遲進展為HF 的風險增加。收縮功能保留與損害的患者均出現(xiàn)這種風險。在傳統(tǒng)方法中，心室電極置于右心室心尖部。隨后報道右心室心尖部起搏可能誘發(fā)收縮失同步，為起搏誘導LBBB 的結(jié)果，其對左心室功能和重構(gòu)產(chǎn)生不良后果［9］。為了降低起搏人群的心力衰竭風險，建議新的起搏治療方法，包括使用特殊的起搏法則如右心室起搏數(shù)量降到最少，以及使用另外的起搏部位而非右心室心尖部。雖然前者用于竇房結(jié)功能不全的患者，后者對高度房室阻滯并依賴頻繁心室起搏的患者尤其重要。除右心室間隔和流出道起搏外，使用雙室起搏是潛在的選擇手段［10］。心動過緩使用雙室起搏的早期經(jīng)驗是持續(xù)心房纖顫患者接受房室結(jié)消融和永久起搏治療［11］。

PACE 研究是收縮功能正常(評價EF:61.9% ±6.7%)患者，顯示與右心室心尖部相比雙室起搏可防止左心室不良重構(gòu)以及EF 的降低［12］。但是傳統(tǒng)方法與CRT 對無心力衰竭患者的重構(gòu)效果的意義尚未知，雙室起搏裝置的置入過程較復雜，可能導致較高的并發(fā)癥發(fā)生率。目前BIOPACE 試驗正在進行，檢驗是否雙室起搏優(yōu)于右心室心尖部起搏治療［13］。

三、QRS 形態(tài)和間期:非左束支阻滯和QRS ＜150ms 患者

1.QRS 形態(tài):關(guān)于心力衰竭患者合并寬QRS 波群的問題，雖然進行了多項大規(guī)模臨床試驗，從機械學角度來看，完全性LBBB 的患者產(chǎn)生更嚴重的電傳導延遲，導致顯著的電機械偶聯(lián)延遲。右束支阻滯(RBBB)患者可能對左心室產(chǎn)生最小的電傳導或電機械延遲，除非出現(xiàn)左側(cè)分支阻滯。另外，室內(nèi)傳導延遲(IVCD)或不完全束支阻滯的患者，即具有代表性的QRS 間期120 ～150ms 較完全性LBBB 室內(nèi)非同步輕。然而，一項研究用電標測確定電傳導的模式，顯示RBBB 患者電傳導延遲并不少見，并其支持這種患者人群使用CRT 治療。另一項大規(guī)模、單中心CRT 注冊研究入組636 例患者發(fā)現(xiàn)，LBBB 患者對CRT 的癥狀和超聲心動圖反應率明顯高，以及非心臟移植的病死率較RBBB 低［14］。MIRACLE 和CONTAK-CD 薈萃61 例RBBB 患者資料分析發(fā)現(xiàn)，無證據(jù)顯示CRT 改善生活質(zhì)量。同樣，NYHA 心功能Ⅱ級的CRT 治療患者，MADIT -CRT 和RAFT 試驗預先設定的亞組分析顯示，無心力衰竭事件的生存率終點事件僅僅在LBBB 患者明顯降低，而非RBBB 或IVCD 患者［5，15］。雖然現(xiàn)在指南僅僅依據(jù)QRS 間期作為CRT 選擇的標準，但應該設法確定非LBBB 合并顯著的非同步患者的CRT 效果。

2.QRS 間期:CRT 治療最佳的QRS 間期選擇仍然存在某些爭議。雖然一些早期的臨床試驗要求QRS 間期≥150ms，但證據(jù)主要來源于NYHA 心功能Ⅲ級到可走動的心功能Ⅳ級患者，合并QRS 間期＞120 ～130ms。對疾病較嚴重的患者，如NYHA 心功能Ⅲ級及可走動的Ⅳ級心功能患者，QRS 間期≥120ms 的繼續(xù)更寬容標準似乎合理;但是基于觀察性研究結(jié)果CRT 僅僅對QRS 間期≥150ms 的患者受益，而非QRS 間期＜150ms 的患者，REVERSE、MADIT-CRT 和RAFT 的預后結(jié)果支持對心功能Ⅱ級的患者應進行更嚴格的選擇［15］。雖然對QRS 間期的入選標準指南可能適當?shù)卦试S更寬大的范圍標準，但基于最近的試驗，臨床醫(yī)生可能更傾向于QRS 間期≥150ms 的患者CRT 才獲得良好的反應。MADIT -CRT 研究亞組分析顯示，CRT 主要對LBBB 患者具有良好反應，當非LBBB 患者考慮CRT 時需要更寬的QRS 間期(≥150ms)似乎合理些［5］。

最近發(fā)表的《歐洲心臟病協(xié)會關(guān)于急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南(2012)》［16］，基于MADIT-CRT、REVERSE 和RAFT 試驗結(jié)果，對癥狀更輕的患者CRT 僅僅推薦用于QRS 間期≥150ms 患者或≥130ms 合并LBBB 的患者。而且最近薈萃分析6501 例心力衰竭患者，顯示CRT 顯著降低QRS 間期≥150ms 的患者的死亡或心力衰竭住院主要終點，而非QRS 間期＜150ms 的患者［2］。實際上在NYHA 心功能Ⅲ/Ⅳ級以及Ⅱ級患者中一致觀察到，QRS 間期＜150ms 的患者治療無效［2］。

由于對NYHA 心功能Ⅰ級患者的資料有限，是否應給予CRT 治療仍然存在疑問。雖然通過正在進行的研究如BioPace 應該能夠更加明確地界定，但在獲得更多資料之前，CRT 僅用于QRS 間期≥150ms的患者。

四、左心室電極的問題

1.左心室電極的部位:雖然從早期使用CRT 以來總體有效率得到不斷改善，但其仍然未到達最佳化。對CRT 缺乏有效反應的一個因素是不適當?shù)淖笮氖译姌O部位。一項評價缺乏CRT 有效反應原因的研究顯示，21% 的患者處在非最佳左心室電極位置［17］。雖然MADIT -CRT 亞組研究顯示僅僅心尖部而非前壁部位可預測對CRT 的低效反應，但爭議仍存在，另一項研究顯示，左心室電極前壁部位是CRT 無效反應的預測因素［18］?？傮w來看，非缺血病因患者左心室側(cè)壁電極位置是合理的。對缺血病因的患者，左心室心肌存活或收縮方式有助于使左心室電極位置最佳化。

長期CRT 一直關(guān)注左心室心內(nèi)膜起搏，理論上優(yōu)于冠狀竇心外膜電極位置。最初擔憂置入體循環(huán)硬件電極的患者發(fā)生血栓栓塞事件的可能性，但是通過多種方法進行左心室心內(nèi)膜刺激經(jīng)驗的逐步增多，左心室心內(nèi)膜電極放置的絕大多數(shù)經(jīng)驗是通過穿間隔方法進行［19］。心尖部電極放置同樣獲得成功。

已有4 項注冊試驗評價左心室心內(nèi)膜起搏的適用性和可能優(yōu)勢。其中，一項研究評價左心室心內(nèi)膜起搏的急性血流動力學變化，兩項(EPI - ENDO 和ALSYNC 試驗)評價慢性左心室心內(nèi)膜電極系統(tǒng)，一項(WiSE-CRT 試驗)評價無線電極刺激完成CRT功能。左心室超聲波無電極或無線的刺激已被證實以及可能改變CRT 和起搏的整體前景，但技術(shù)仍處于初期階段［20］。

2.多部位左心室起搏:目前僅僅使用一條左心室電極置入獲得心室的再同步治療。但是左心室擴大和心室傳導延遲的心力衰竭患者，用第二條電極置于距第一條電極較遠位置的多點起搏可能進一步縮短左心室傳導時間，以及因此降低機械失同步。與傳統(tǒng)CRT 置入人群比較的一項研究［21］以及另一項小規(guī)模隨機研究比較心房顫動患者雙電極起搏策略的研究顯示［22］，左心室雙重電極較單電極起搏可能具有一定的優(yōu)越性。這兩項研究觀察到左心室雙重電極置入的患者EF 獲得較大改善。兩項隨機、單中心臨床試驗正在進行，旨在比較左心室單電極與左心室雙重電極的作用。

3.影像指導下的左心室電極放置:隨著綜合心臟影像學的發(fā)展，開始研究影像指導的心室電極放置的作用，尤其是左心室電極的作用。雖然臨床實踐中置入前心臟磁共振(cMRI)檢查多數(shù)中心仍然較少，但研究顯示置入前cMRI 檢查確定缺血性心肌病患者最佳的左心室電極部位，具有潛在的優(yōu)勢，尤其瘢痕負荷和分布［23］。將左心室電極置于cMRI 顯示有明顯透壁瘢痕的后側(cè)壁，同樣能顯著降低CRT 的有效反應。是否將左心室電極置于機械延遲最嚴重的節(jié)段仍然存在爭議［24］。TARGET 為第一個隨機試驗，與傳統(tǒng)方法比較，明確超聲指導下左心室電極置于游離壁最延遲部位的效果，雖然總病死率無差異，但顯示后者可獲得較大程度的左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)、容量反應以及較低的心力衰竭住院率。顯然所有這些試驗均單中心研究設計［25］。影像指導方法的臨床實踐問題仍然亟待解決，如最晚收縮發(fā)生在低張力的節(jié)段，左心室電極置于何部位?而且，既使最嚴重的機械延遲節(jié)段已被標測，但如果一條大的冠狀靜脈妨礙左心室電極的置放則是又一個臨床實踐的限制，除非心內(nèi)膜或心外膜途徑分別考慮。

五、CRT 治療的無反應性問題

目前臨床上約1/3 的患者對CRT 無反應，40%以上患者未顯示左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)反應，但是某些患者經(jīng)過合理處理可能出現(xiàn)反應［17］。雖然在有試驗中心進行的研究顯示，超聲心動圖的非同步評價可預測CRT 的反應性，但是其不能在多中心獲得同樣結(jié)果。這個復雜的問題最近在其他方面進行了討論［26］。非同步評價仍然有助于闡明CRT 獲益的機制，可能對窄QRS 波群合并機械非同步患者起到輔助患者選擇的作用，以及指導左心室電極的放置。

有關(guān)CRT 無反應的評價及處理的推薦法則總結(jié)如下:CRT 置入后3 個月無主觀癥狀改善，則12 導聯(lián)心電圖評價QRS 波形態(tài)以及與置入后形態(tài)比較，觀察有無雙室起搏的證據(jù)。評價雙室起搏百分率，目標是盡可能接近100%。如果無雙室起搏，原因是什么，如脫位、閾值過高、固有心律抑制、房室時間延遲不夠長等;根據(jù)原因，逐步考慮恢復雙室起搏，此時也可對陽極刺激進行評價。如果雙室起搏百分數(shù)明顯低不能接受，合理時可考慮適當?shù)姆椒?，如藥物抑制固有心律或心房纖顫患者行房室結(jié)消融，室性心律失常則考慮藥物抑制或心室局部消融。評價患者并發(fā)病，如貧血加重、腎功能不全等。如果并發(fā)癥發(fā)生顯著變化，則其是否可逆。進行X 線胸片，與置入后比較，電極位置是否穩(wěn)定以及是否可接受。如果電極脫位考慮電極修復重置，電極微脫位可重新程控并選擇一對電極及合適向量維持雙室起搏，電極位置無變化但起搏次佳則評價后重置電極，以及推薦完成評價后重置電極。再評價心力衰竭藥物治療策略，患者依存性好壞，反復二維超聲心動圖檢查LVEF、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室直徑以及與置入后超聲心動圖比較。如果器械置入前進行了6 分鐘步行試驗，反復進行該試驗并對比行走的距離?？紤]活動平板試驗，運動中雙室起搏是否持續(xù);通過超聲心動圖使AV 和VV 間期最佳化;再過3 個月后再仔細評價:有無主觀改善、雙室起搏百分率、LVEF 的變化、LVEDD、LVESV;基于感知顯示的資料評估心室運動水平。如果持續(xù)無反應以及雙室起搏百分數(shù)≥95%，考慮重置左心室電極部位的益處和(或)使用第2 根左心室電極，置入前超聲心動圖重新評價左心室非同步對其可能有幫助。

目前已有超聲心動圖常用的心室非同步參數(shù)及界限值定義。短軸切面室內(nèi)非同步:M 型超聲經(jīng)胸左心室中部短軸切面，室間隔至左心室后壁機械延遲≥130ms;二維超聲左心室中部短軸切面，室間隔至左心室后壁機械延遲≥130ms;三維超聲左心室16 節(jié)段分法分為，≥0 節(jié)段正常左心室收縮期非同步，≥5.5節(jié)段輕度左心室收縮期非同步，≥11 節(jié)段中度左心室收縮期非同步，≥15.5 節(jié)段重度左心室收縮期非同步。長軸切面室內(nèi)非同步:組織多普勒顯像心尖4腔和左心室長軸切面，收縮期血流速度達峰時間(4節(jié)段)，射血相反向室壁延遲(或間隔至側(cè)壁延遲)≥65ms;組織多普勒顯像心尖4 腔、2 腔和左心室長軸切面，收縮期血流速度達峰時間(12 節(jié)段)，射血相左心室基底部、中部12 節(jié)段收縮期非同步≥33ms;組織多普勒顯像心尖4 腔、2 腔和左心室長軸切面，收縮期血流速度達峰時間(12 節(jié)段)，射血相左心室基底部、中部12 節(jié)段最大延遲≥160ms。心室間非同步:左心室和右心室流出道切面，QRS 波至主動脈血流開始時間減去QRS 波至肺動脈血流開始時間≥40ms。

近10 年來，隨著知識的積累和實踐經(jīng)驗的豐富，CRT 對心力衰竭患者的治療得到快速發(fā)展。除了治療指南的更新，正在進行的大量臨床試驗進一步解決CRT 存在的若干問題。這些相關(guān)進展將構(gòu)成心力衰竭器械治療的未來，獲得更廣泛的患者選擇、更高的置入成功率以及良好的治療效果。

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