周 晟 黃抒偉

高血壓是全球性的常見疾病，全球估計大約有9.72 億高血壓患者，預(yù)計到2025 年全球患病人數(shù)將達到15 億［1］。根據(jù)大量前瞻性協(xié)作研究(prospective study collaboration)和橫斷面研究(cross - sectional study)發(fā)現(xiàn)高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的致殘率和致死率極高，嚴(yán)重消耗醫(yī)療、社會資源，給家庭和國家造成沉重負擔(dān)。自20 世紀(jì)50 年代以來大量從事流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床、社會心理學(xué)及科研等的專業(yè)人員對其病因、危險因素及預(yù)測因子做了大量研究，認為高血壓的發(fā)病機制難以用單一的遺傳因素、環(huán)境因素或其他因素來解釋，很可能是多種因素相互作用的結(jié)果，并且多種危險因素的聚集可增加其患病率及心腦血管不良事件的發(fā)生率。本研究以高血壓的相關(guān)危險因素進行綜述，為臨床上高血壓的防治提供相關(guān)干預(yù)措施。

一、遺傳因素

1959 年日本學(xué)者Okamoto 和Aoki 培養(yǎng)出自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，就證實了遺傳因素在原發(fā)性高血壓發(fā)病中的重要作用。文獻報道其中遺傳因素的致病作用占30%左右，即有高血壓家族史的人群患該病的風(fēng)險性高于正常人群［2］。在流行病學(xué)調(diào)查中，Gareth 等［2］曾發(fā)現(xiàn)有高血壓家族史的人群患本病的風(fēng)險是無家族史人群的2 倍。Williams 等［3］則發(fā)現(xiàn)在55 歲以前，有明顯的家族聚集的人群中的患該病風(fēng)險是無家族聚集人群的3.8 倍，其中12%的高血壓患者合并有家族性脂質(zhì)代謝異常。在我國進行的大規(guī)模、多中心的流行病學(xué)調(diào)查中也得到類似的結(jié)果，有高血壓家族史的人群患高血壓的危險性是無家族史人群的1.79 倍［4］。隨后人們對其致病基因也進行了大量研究，在高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中對高血壓病高發(fā)的黑人人群中發(fā)現(xiàn)PMS1、SLC24A4、YWHA7、IPO7 和CACANA1H 基因與高血壓發(fā)病相關(guān)，其中SLC24A4 基因 和CACNA1H 基因在調(diào)節(jié)血壓的方面作用更為突出。此外，F(xiàn)ramingham 也曾發(fā)現(xiàn)CaMK4(鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶4)基因突變普遍存在于高血壓人群中，近年Santulli 等［5］通過基因工程的方法在動物實驗中進一步闡述了其導(dǎo)致血壓升高的機制，認為血管內(nèi)皮細胞功能障礙是導(dǎo)致血壓升高的重要始動因素。內(nèi)皮細胞功能障礙會導(dǎo)致一氧化氮合酶(NOS)合成減少，NOS 是NO 合成中的限速酶，而NO 是目前知道的體內(nèi)最強大、最主要的擴張血管的物質(zhì)，同時還具有抗血小板聚集，抗平滑肌增殖、抗DNA 合成等作用，其生成和貯備不足，能促發(fā)高血壓的發(fā)生發(fā)展［6］。同時研究人員在CaMK4 基因缺失(CaMK4 - / -)的小鼠中還發(fā)現(xiàn)了心肌的肥厚、血管和腎臟結(jié)構(gòu)等病理損傷。此后該研究人員在人群中進行CaMK4 基因的篩查中也證實了舒張壓(DBP)≥100mmHg 的高血壓人群中CaMK4 基因rs10491334 突變率比舒張壓(DBP)＜100mmHg 的患者中更高。

二、年 齡

近幾年隨著我國經(jīng)濟和醫(yī)療水平的提高，老年人的絕對人數(shù)和占人口構(gòu)成比正在不斷增加，也促進高血壓的發(fā)病率的攀升。在許多研究中調(diào)整了各種混雜因素，如體重、飲酒、吸煙及體力活動等后兩者的相關(guān)性仍存在。如美國的NHANES 報告中對18 歲以上美國居民高血壓患病率進行統(tǒng)計分析時，發(fā)現(xiàn)在老年人中高血壓病發(fā)病率顯著升高［7］。何森等［8］對成都地區(qū)人群長達15 年的血壓變化觀察，發(fā)現(xiàn)1992 年的各年齡組由于年齡的增長，在2007 年的時候收縮壓均明顯升高，男性平均增加了19.5mmHg，女性平均增加了20.3mmHg，且年齡越大，增幅越明顯。舒張壓隨年齡的增長中，男性平均增加了5.0mmHg，女性平均增加了6.9mmHg。另外，早年Framingham 在多年隨訪中發(fā)現(xiàn)，無論血壓是否正常，在30 ～85 歲時，收縮壓和脈壓與年齡基本上呈線性關(guān)系，舒張壓在30 ～50 歲時呈線性升高，而到50 ～60 歲時則開始降低。而平均動脈壓隨年齡上升后逐漸達穩(wěn)定水平。年齡導(dǎo)致血壓升高的原因可能與大動脈內(nèi)膜和中層變厚，膠原、彈性蛋白喪失、血管壁的彈力層斷裂，脂質(zhì)和鈣鹽沉積等導(dǎo)致的大動脈僵硬有關(guān)，一方面僵硬的大動脈使收縮期大動脈擴張減弱，對血壓升高的緩沖降低，另一方面大動脈彈性回縮加快，使得血管舒張期縮短，血管收縮期相對延長和重疊，共同導(dǎo)致了收縮壓的升高和舒張壓降低。此外，年老患者機體的壓力感受器敏感度減低、腎臟排鈉能力減退、重構(gòu)的血管對舒縮血管物質(zhì)反應(yīng)性異常升高等改變也參與了血壓的升高。

三、深入認識高鹽和高血壓

100 多年前，鈉鹽攝入對血壓的影響就引起了人們的警覺，有學(xué)者早先就提出了限鹽來降低血壓的說法，隨后Kempner 對重度高血壓患者給予富含谷類及水果的低鹽飲食后，發(fā)現(xiàn)血壓得到一定程度地控制［9］。隨后大量關(guān)于膳食鈉與血壓變化的流行病學(xué)調(diào)查、臨床觀察、實驗研究及臨床干預(yù)的結(jié)果均證實了高鈉飲食是血壓升高的重要因素之一。在20 世紀(jì)80 年代大規(guī)模、多中心、大樣本(年齡20 ～59 歲)參與的INTERSALT 研究中證實了24h 尿鈉排泄、尿鈉/鉀比值與血壓隨年齡增長呈顯著正相關(guān)，并且鹽敏感度高血壓的患者普遍存在，該研究有力地說明了鈉鹽與血壓的關(guān)系，并證實24h 尿鈉排泄量降低100mmol時收縮壓和舒張壓可分別降低6.0mmHg 和2.5mmHg。此外，由NHLBI(美國國家心臟、肺和血液研究所)發(fā)起的TONE 研究，對老年人群(60 ～80歲)進行低鈉膳食(80mmol/d)30 個月以上，同樣也證實了相似的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)在老年高血壓患者中約40%的患者進行嚴(yán)格限鹽后能夠停用降壓藥物，若再進一步控制體重，則可看到更大幅度的降壓效果讓患者受益［11］。在2001 年由美國牽頭、具有里程碑意義的一項膳食干預(yù)血壓的DASH 研究，進一步證明膳食鈉是導(dǎo)致血壓升高的重要因素［12］。另外發(fā)現(xiàn)低鹽(3g/d)膳食同時食用富含水果、蔬菜、較高纖維及蛋白質(zhì)、低脂肪奶類可以再進一步地降低血壓，并且對收縮壓的影響更明顯，高血壓患者和非高血壓患者收縮壓降壓幅度分別可達11.5mmHg 和7.1mmHg。在我國人群高血壓流行中普遍發(fā)現(xiàn)，從南方到北方，高血壓患病率呈遞增趨勢［13］。其中南北方人群的不同飲食習(xí)慣能導(dǎo)致其血壓的差異有10%以上，并且南方的人均收縮壓和舒張壓要比北方人低7.4mmHg 和6.9mmHg 左右。這與南方人的飲食習(xí)慣(多食含鉀、鎂、鈣、磷及維生素C，維生素A 的蔬菜水果和低鹽膳食)及體重指數(shù)有關(guān)。此外，在腎移植患者中80% ～90%的患者普遍存在高血壓［14］。Soypacaci 等研究低鈉飲食對腎移植術(shù)后血壓的影響中同樣發(fā)現(xiàn)低(80mmol/d)飲食聯(lián)合降壓藥物能更好的控制血壓，延長患者的生存率。關(guān)于高鈉導(dǎo)致血壓升高的機制可能與高鈉引起水鈉潴留，容量負荷增加、平滑肌內(nèi)高鈉激活細胞膜上的鈉鈣交換體導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子濃度升高平滑肌收縮、腎臟機制中腎的排鈉能力下降、交感神經(jīng)機制的激活、遺傳機制、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)機制、內(nèi)分泌機制、內(nèi)皮功能的障礙機制等綜合作用共同導(dǎo)致了血壓的升高。

四、吸煙、飲酒

吸煙是高血壓病中最大的可防危險因素，煙草中的主要成分為尼古丁，它可刺激機體釋放大量的兒茶酚胺類物質(zhì)，分別能興奮心臟和血管上的α 受體和β受體，使機體的心率加快，血管收縮，外周阻力增高等導(dǎo)致血壓升高。Alshaarawy［15］用可替寧(cotinine)，一種尼古丁在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物來評估不吸煙者的二手煙暴露水平與高血壓之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二手煙暴露與收縮壓和高血壓有關(guān)并且其獨立于年齡、性別、飲酒、體重指數(shù)、血糖血脂及其他混雜因素。進一步闡述了吸煙對血壓的影響。

關(guān)于飲酒，普遍認為血壓的升高與飲酒量和飲酒時間有密切關(guān)系，Briasoulis［16］在分析了16 例有關(guān)飲酒與血壓關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)與不飲酒人群比較，男性少量和中等量的飲酒(＜10g/d 和11 ～20g/d)可能增加高血壓的患病風(fēng)險，大量飲酒者(31 ～40g/d 和＞50g/d，)則能明顯增加高血壓的患病風(fēng)險。對于女性少量飲酒(＜10g/d)卻能減少高血壓患病風(fēng)險，中等量的飲酒(11 ～20g/d)則開始增加患病風(fēng)險，大量飲酒(31 ～40g/d)也能顯著增加患病風(fēng)險。故結(jié)合目前現(xiàn)有資料臨床上多建議人們應(yīng)限制酒精飲料的攝入量，來降低高血壓的發(fā)生。

五、超重和肥胖

超重和肥胖與高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病和冠心病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。早年中美心血管病流行病學(xué)合作研究在我國隨訪了4 年的結(jié)果表明，在研究人群中基線BMI 相差3 時，男性和女性高血壓發(fā)病的相對危險分別增加50%和57%。體重每增加3.7kg，男女性高血壓的發(fā)病危險則各自增高35%和38%。同一時期Gata 等［17］對輕中度高血壓人群中觀察肥胖基因(ob 基因)編碼的產(chǎn)物瘦素對血壓的影響，也發(fā)現(xiàn)體重每增加10kg，導(dǎo)致收縮壓能升高2 ～3mmHg，舒張壓能升高1 ～2mmHg。該基因主要在白色脂肪細胞中表達，產(chǎn)物是由167 個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)激素。在動物實驗中持續(xù)血清瘦素升高可引起心率增快、血壓的升高以及胰島素的增多［18］。在第1 周和第3 周給予胰島素拮抗劑和瘦素拮抗劑時可分別降低血壓。瘦素一方面可刺激內(nèi)皮素-1分泌，內(nèi)皮素-1 主要表達于血管內(nèi)皮細胞上，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管物質(zhì)之一，并且有促進有絲分裂、促進血管平滑肌細胞增生、促進細胞粘連等作用。另一方面瘦素能損壞血管NO 或者EDHF(內(nèi)皮衍生超極化因子)等產(chǎn)物，減弱血管舒張作用。此外，在動物實驗還發(fā)現(xiàn)肥胖可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常興奮，在給予高脂肪飲食1 周后，發(fā)現(xiàn)血胰島素、瘦素濃度的升高，平均動脈血壓、心率和腎交感活性增加以及壓力感受器受損等。然而在給予去腎臟交感神經(jīng)支配術(shù)(renal sympathetic denervation，RSD)后能觀察到血壓、血糖、胰島素、C 反應(yīng)蛋白的降低，并且在臨床上觀察其長期降壓的效果更明顯［19］。為臨床上難治性高血壓的治療提供了另外一種新方法。在一些干預(yù)性研究顯示，通過適當(dāng)?shù)捏w力活動來控制體重，能不同程度的降低血壓，同時還能減少患高血壓的風(fēng)險。這可能與長期的規(guī)律運動改善外周血管的阻力及胰島素的抵抗，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)和血漿腎素的活性，促使擴血管性物質(zhì)NO 的分泌，抑制縮血管性物質(zhì)內(nèi)皮素的生成等作用有關(guān)。Furie 等［20］則對體力活動的干預(yù)方式做了進一步細化，探討了有效的運動方式(如慢跑，騎車等方式)、運動強度和運動時間(每周需運動時間至少為150min)來改善人們的WC 和BMI，從而降低人們的血壓中取得不錯的效果，值得臨床醫(yī)生推廣。

六、同型半胱氨酸

近年有證據(jù)表明同型半胱氨酸(HCY)是高血壓的一種新危險因素。Kazushi 發(fā)現(xiàn)在高血壓人群中存在著HCY、8 -isoPGF2α的升高，NO 合成、分泌減少，紅細胞膜流動性、紅細胞變形能力的減弱等改變。他在用ESR(反應(yīng)紅細胞膜流動性的指標(biāo))與HCY、8 -isoPGF2α、NO 的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)ESR 與HCY (r=0.286，n=53，P ＜0.05)、8 -isoPGF2α(r=0.317，n=53，P ＜0.05)呈正相關(guān)，與NO(r = -0.342，n =53，P ＜0.05)的合成、分泌呈負相關(guān)。從而認為同型半胱氨酸可通過激活氧化應(yīng)激和損傷內(nèi)皮功能參與高血壓的發(fā)生和發(fā)展。同型半胱氨酸是蛋氨酸去甲基后形成的一種含琉基的非必需氨基酸，主要通過再甲基化、轉(zhuǎn)硫化途徑即釋放到細胞外液。HCY 不僅能通過直接產(chǎn)生內(nèi)皮細胞毒性作用，還可通過阻斷PI3K/Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使內(nèi)皮細胞停止在細胞周期的G1期，并且抑制EPC 的增值、遷移和黏附等共同減弱內(nèi)皮細胞的修復(fù)。而且HCY 水平增加還能通過激活血管中氧化應(yīng)激反應(yīng)、過氧化物產(chǎn)生增多，以及促進黏附分子VCAM -1、ICAM -1、E -選擇素、p-選擇素的高表達和炎癥趨化因子MCP -1、IL -8的分泌增加等損傷血管內(nèi)皮功能。故臨床醫(yī)生可對高血壓伴高尿酸血癥的人群使用葉酸和維生素B12來減少高血壓病及心血管不良事件的發(fā)生并提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進一步證實上述觀點。

七、尿 酸

1870 年Mahomed 就提出血尿酸參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，隨后Huchard 發(fā)現(xiàn)腎動脈及腎小動脈硬化與高尿酸存在密切相關(guān)性。大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高血壓、心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)。Grayson 等對高血壓與高尿酸血癥的文獻進行Meta 分析發(fā)現(xiàn)尿酸升高1mg/dl，高血壓發(fā)病的相對危險性RR 值為1.41。雖然目前尚沒充足的循證證據(jù)表明減少尿酸后能降低其發(fā)生率，但無癥狀性高尿酸血癥已被臨床醫(yī)生重視，并對其導(dǎo)致高血壓病發(fā)生的機制提出了假設(shè):①UA 增高可引起腎動脈及腎小動脈硬化、腎臟微血管病變，損害腎功能，腎小球濾過率下降，引起容量依賴性高血壓;②UA 能損傷血管內(nèi)皮細胞引起一氧化氮合成減少;③UA 可興奮腎素-血管緊張素系統(tǒng)及激活機體的氧化應(yīng)激。日常生活中人們可通過少食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、飲酒(啤酒、白酒)、避免劇烈體育鍛煉以及盡量少用能導(dǎo)致血尿酸增高的藥物等來積極干預(yù)尿酸水平。

八、血糖、血脂

“X 綜合征”最早由Reaven 提出，是指葡萄糖耐量異常或2 型糖尿病、高脂血癥、肥胖、高血壓等多重心血管危險因素聚集在一個個體上的現(xiàn)象。如今臨床上此類人群也越來越多見，并且這類人群中患心血管疾病的風(fēng)險也更高。更易發(fā)展為難治性高血壓和多個靶器官的損害。高血壓能引起全身細小動脈病變，從而導(dǎo)致多個代謝臟器的功能紊亂，使得糖、脂代謝異常，另外，該人群中也存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、交感-腎素-血管緊張素等神經(jīng)系統(tǒng)的異?；钴S、以及血管的重構(gòu)等病理現(xiàn)象。國外數(shù)據(jù)顯示高血壓患者合并糖尿病、肥胖(血脂異常)的人群占15%以上。在我國越來越多的患者存在著多個危險因素(其中包括高血壓、糖尿病、高脂血癥等)聚集的現(xiàn)象，從而影響了我國高血壓的控制率及遠期的預(yù)后。

高血壓是最常見的心血管疾病，其防治手段主要有藥物治療和非藥物治療兩個方面。國際上許多大型臨床試驗如UKPDS 研究等均證明大部分高血壓病人需要兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合治療才能使血壓控制在合適的水平。但在我國隨著藥物治療方案的不斷規(guī)范化，科學(xué)化的同時高血壓的控制率卻無多大的變化，而發(fā)病率卻在不斷上升，從1991 ～2002 年的11 年間，平均每年以600 萬的人數(shù)增加，至今高血壓的患病人數(shù)已達1.53 億。其控制率低發(fā)病率高的可能原因與患者沒有積極的控制多重危險因數(shù)和有效的自我管理有一定的關(guān)系，希望臨床醫(yī)生能不斷在合理用藥同時積極認識和干預(yù)高血壓的危險因素，不斷強化患者對危險因素的重視來提高血壓的控制率。

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