吳金華，馬慧萍，蒙萍，賈正平(.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院，甘肅蘭州 730050;2.蘭州大學藥學院，甘肅蘭州 730000)

·綜述·

腦缺血和再灌注損傷與防治機制的研究進展

吳金華1，2，馬慧萍1，蒙萍1，賈正平1，2(1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院，甘肅蘭州 730050;2.蘭州大學藥學院，甘肅蘭州 730000)

總結腦缺血和再灌注損傷的發(fā)生和防治機制的研究進展，展望未來研究趨勢。采用文獻歸納總結的方法進行分析。腦缺血和再灌注造成的損傷與炎性反應、細胞內Ca2+超載、自由基的迅速增加、興奮性氨基酸的大量釋放等因素有關。防治腦缺血和再灌注損傷的機制主要有縮短缺血時間、阻斷谷氨酸受體偶聯(lián)的Na+和Ca2+內流、清除自由基、抑制凋亡、減輕炎癥反應、促進神經(jīng)元生長與修復等多個方面。多靶點聯(lián)合治療可能是防治腦缺血和再灌注損傷的一個方向。

腦缺血;再灌注損傷;防治;損傷機制

大腦是人體的控制中心，它通過復雜而精細的神經(jīng)網(wǎng)絡調節(jié)著各種生命活動。同時，它還是人體耗氧量最大和消耗能量最多的器官。大腦的運轉必須依賴于源源不斷的血液供應，腦缺血性疾病往往引發(fā)嚴重后果。我國每年新發(fā)腦卒中患者約200萬人，腦缺血性疾病在世界范圍內是致殘的第一位病因。因此，深入研究腦缺血及再灌注的損傷與防治機制，具有很好的經(jīng)濟效益和社會效益［1］。

長期以來，各國學者通過建立嚙齒類動物腦缺血模型對腦缺血的損傷和防治機制進行大量而卓有成效的研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，實驗動物在經(jīng)歷腦缺血后恢復再灌注并不表現(xiàn)為損傷程度的減輕，反而顯現(xiàn)出損傷程度繼續(xù)惡化的情況［2］。腦缺血引起急性損傷，而再灌注則將這種損傷轉化

為慢性損傷。在缺血這一急性創(chuàng)傷中，局部的穩(wěn)態(tài)被打破，細胞能量代謝等重要功能受到嚴重影響，血管受損和微循環(huán)障礙，血-腦屏障的結構被破壞。再灌注時，這些結構與功能并未恢復，許多本來不能到達腦部的物質與細胞，如炎癥細胞、大分子炎癥因子通過受損的血-腦屏障進入大腦，同時，由于細胞器受損等原因，許多原本無害的物質，如氧分子反而會變得有害。這些原因導致了腦缺血再灌注后損傷的進一步加重。

1 腦缺血和再灌注致?lián)p傷的機制

1.1 Ca2+超載Ca2+超載帶來的損傷貫穿腦缺血損傷過程的始終，而且參與自由基、一氧化氮(nitric oxide，NO)等所致的損傷過程。腦缺血最初的顯著特征是能量耗竭和酸中毒，這兩個因素都能導致細胞外Ca2+進入細胞內和細胞內儲存的Ca2+釋放出來［3］。能量耗竭使得依賴ATP的Na+，K+-ATP酶失去活性，大量Na+進入細胞內，通過Na+與Ca2+的交換機制，Ca2+迅速進入細胞內。同時NMDA受體

也被激活，電壓門控性Ca2+通道開放，大量Ca2+經(jīng)此途徑快速進入神經(jīng)元內［4］。此外，內質網(wǎng)鈣庫里的Ca2+也釋放出來，細胞內Ca2+超載的程度更加嚴重。酸中毒表現(xiàn)為組織內大量H+累積，在腦缺血過程中，由于缺氧進行無氧代謝而產(chǎn)生乳酸和ATP水解產(chǎn)生H+以及循環(huán)障礙引起的CO2堆積，導致pH值下降(可降到6.0甚至更低)。酸中毒使得酸敏感離子通道(acid-sensing ion channels，ASIC)激活，酸敏感離子通道激活后能形成Ca2+通透的同聚體通道，Ca2+經(jīng)此通道在缺血亞急性期大量進入細胞內［5］。細胞內Ca2+超載帶來的損傷主要有:①大量陽離子的快速涌入使得神經(jīng)元迅速去極化，大量釋放興奮性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸等)，使得興奮性氨基酸的毒性作用進一步加重。②過量Ca2+激活了細胞內一系列酶，如能破壞生物膜結構的蛋白酶、鈣依賴磷脂酶等。③Ca2+超載使得線粒體攝入過量的Ca2+使膜電位發(fā)生紊亂，導致線粒體功能障礙，ATP生成減少。④由于細胞內離子濃度大，滲透壓較高，水分從通透性增大的質膜進入細胞，引起細胞腫脹。⑤腦缺血部位血管平滑肌細胞內Ca2+超載引起血管痙攣，還能誘導血栓積聚和損傷血管內皮［6-8］。

1.2 興奮性氨基酸在腦缺血及再灌注過程中，興奮性氨基酸的損傷與Ca2+超載的損傷具有協(xié)同作用。腦缺血時，離子通道失去調節(jié)，大量陽離子進入細胞，Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，使得神經(jīng)元快速去極化，大量興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)被迅速釋放［9］。由于能量耗竭，釋放至突觸間隙的興奮性氨基酸不能被重吸收，導致突觸后神經(jīng)元過度興奮，最終凋亡。興奮性氨基酸主要作用于NMDA等受體，Na+大量進入細胞內，激活Ca2+通道，從而加重了Ca2+超載的損傷作用［10］。

1.3 炎癥反應腦缺血后，由于大量自由基的生成和大面積的細胞衰亡，腦內炎癥細胞——小膠質細胞和星形膠質細胞的功能被激活。腦缺血初期，ATP耗竭，大量細胞壞死，炎癥級聯(lián)(cascade)反應啟動［11］。小膠質細胞轉化成巨噬細胞，吞噬壞死的細胞，同時釋放腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥介質，這樣炎癥反應持續(xù)發(fā)生，使得損傷加劇。Ca2+超載和興奮性氨基酸中毒導致大量細胞凋亡，也促進了炎癥介質的釋放，這些相互作用的體系致使炎癥反應不斷發(fā)展。再灌注后，血液中的中性粒細胞(polymorphonuclear neutrophils，PMN)等炎癥細胞、炎癥趨化因子等進入缺血區(qū)域［12］。這些炎癥細胞會分泌許多炎癥介質，如TNF、白細胞介素(IL)、核因子-κB(NF-κB)，引發(fā)強烈的炎癥反應［13］。在炎癥反應過程中，黏附分子的釋放使得中性粒細胞等向缺血區(qū)域聚集浸潤，在血管壁上發(fā)生的此類炎癥反應損傷了血管內皮細胞。血管內皮細胞受損后導致血管通透性增加，引起嚴重的腦水腫［14，15］。血管內皮細胞受損還會引起微循環(huán)的障礙。

1.4 一氧化氮NO在腦缺血損傷過程中的作用是不可忽視的。NO是由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化作用于左旋精氨酸產(chǎn)生的。一氧化氮在腦缺血中的作用比較復雜。在腦缺血初期，原生性NOS催化產(chǎn)生的NO作用于血管使血管舒張，有利于血液循環(huán)，具有防止微循環(huán)障礙的作用。在腦缺血后期及再灌注發(fā)生后，誘生型NOS繼續(xù)誘導NO生成［16］。特別是再灌注后，超氧自由基(O2

·)與NO結合產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽，它能氧化許多酶的巰基，導致許多關鍵性的酶失活，它還能與膜脂質和核酸等發(fā)生過氧化反應。這時，NO干擾細胞能量代謝，破壞細胞的關鍵組分，加重了腦缺血及再灌注所致的損傷［17］。

1.5 自由基自由基對神經(jīng)元的損傷不僅在缺血期間發(fā)生，也發(fā)生在缺血部位恢復血流灌注后。由于腦缺血再灌注后，因缺血而缺氧的組織得到充足的氧供應，但是大部分線粒體已在缺血過程中被破壞，喪失了利用氧產(chǎn)生ATP的功能。因此，進入缺血組織的氧一部分獲得一個電子成為O2·，一部分在黃嘌呤氧化酶作用下生成羥自由基(HO·)。O2

·非常不穩(wěn)定，它能誘發(fā)自由基連鎖反應，生成一系列脂質過氧化物。這些物質形成活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，它們對細胞的損傷是廣泛的［18］。由于缺血后機體固有的抗自由基系統(tǒng)被破壞，同時自由基的生成速率遠遠超過清除速率，最終使得自由基大量堆積。過量的自由基能夠直接殺傷神經(jīng)元和血管內皮細胞，其機制為大量的自由基與細胞內的蛋白、核酸、脂質等發(fā)生反應使之過氧化，導致細胞代謝功能障礙、質膜破裂、線粒體等細胞器解離，最后溶酶體系激活、細胞完全死亡。血-腦屏障部位的血管內皮細胞受到損傷后，導致血管通透性增加，血-腦屏障的功能被破壞［19］。過量的自由基還能通過刺激炎癥分子的表達和誘導炎癥細胞的聚集來加重炎癥反應。自由基所致?lián)p傷在腦缺血損傷中是關鍵性的一環(huán)，它與其他損傷環(huán)節(jié)緊密聯(lián)系，最終造成腦缺血后不可逆的、大范圍的損害。

1.6 與腦缺血和再灌注損傷相關的其他機制近年來，科學家們又發(fā)現(xiàn)了一些與腦缺血關系密切的通路體系，如基質金屬蛋白酶體系、熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)體系、高遷移率族蛋白(high-mobility group box 1，HMGB1)等。

1.6.1 基質金屬蛋白酶基質金屬蛋白酶(matrix

metalloproteinases，MMP)是一大類酶的總稱，它們的活性依賴于Ca2+、Zn2+等金屬離子，它們能夠降解和重塑細胞外基質。在腦缺血發(fā)生后，炎癥反應強烈，炎癥細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞會分泌基質金屬蛋白酶?；|金屬蛋白酶能夠水解血管壁基質，引發(fā)血管源性腦水腫并引起血-腦屏障通透性增加。腦水腫進一步使局部穩(wěn)態(tài)失衡，并且加重炎癥反應。而血-腦屏障通透性的增加使得再灌注后血液中的大量中性粒細胞等免疫細胞、黏附分子和TNF等炎癥因子以及Ca2+等金屬離子進入腦部，這些因素加重了腦缺血區(qū)域的炎性損傷、Ca2+超載所致的損傷、興奮性氨基酸的毒性損傷［20，21］。

1.6.2 熱休克蛋白HSP是機體應激反應產(chǎn)生的一類保護性蛋白?，F(xiàn)在的研究證明，腦缺血后的一系列刺激反應誘導了HSP的生成，HSP的保護性機制有:①發(fā)揮伴侶蛋白的作用，促進變性蛋白的降解與清除，修復細胞結構蛋白，幫助新生肽鏈的轉化，重新激活某些酶的活性，達到維持細胞的正常結構與功能的作用。②抗炎、抗免疫作用，HSP70具有調節(jié)免疫應答的作用，它作用于TNF-α、IL-1、NF-κB的炎癥介質的表達生成和釋放環(huán)節(jié)，達到抑制炎癥反應的效果。③抗凋亡與抗氧化作用，HSP70可抑制應激酶的活性，減輕腦缺血對細胞的損傷，HSP70能抑制細胞凋亡信號級聯(lián)反應的上下游通路，HSP70具有膜穩(wěn)定作用，能夠保護線粒體，HSP70促進超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的合成與修復［22-25］。

1.6.3 高遷移率族蛋白高遷移率族蛋白(HMGB1)是一種核蛋白，腦缺血時，HMGB1的過度表達促進炎癥細胞釋放炎癥介質并且延長炎癥介質的作用時間。HMGB1在正常組織中含量較低，腦缺血后，受到刺激的膠質細胞、中性粒細胞等免疫細胞、凋亡過程中的細胞都能釋放HMGB1到細胞外，從而使得缺血造成的傷害被進一步加重。已有研究證實，HMGB1的過度表達使得凝血與抗凝的平衡被破壞，血-腦屏障結構與功能的損傷，還能促使神經(jīng)元的凋亡［26，27］。

2 腦缺血和再灌注致?lián)p傷的防治機制

2.1 通過保護血-腦屏障血-腦屏障是保護大腦免受外來有毒物質侵害的最重要的防線，血-腦屏障結構與功能的完整對于防治腦缺血及再灌注所致?lián)p傷有十分重要的意義。在腦缺血過程中，自由基、蛋白酶、炎癥介質和水通道蛋白的過量表達與釋放都能損傷血-腦屏障。因而，抗炎、抗自由基的藥物同時具有保護血-腦屏障的作用。研究證明，拮抗基質金屬蛋白酶的藥物在實驗中表現(xiàn)出了很強的保護血-腦屏障的活性。這是由于大量MMP會造成血-腦屏障完整性的嚴重破壞。MMP水解細胞外基質造成腦水腫和血管壁結構的損傷，加重血管內皮部位的炎癥反應。因此，拮抗基質金屬蛋白酶對保護血-腦屏障意義重大［28，29］。

2.2 通過抑制Ca2+超載Ca2+超載是腦缺血及再灌注所致?lián)p傷中的重要一環(huán)。在腦缺血急性期及亞急性期，Ca2+超載與過量興奮性氨基酸相互交織作用，是導致這個時期神經(jīng)元大量凋亡的主要原因。抑制Ca2+超載可以從阻斷電壓門控性Ca2+通道、阻斷Na+通道、拮抗NMDA受體、抑制內質網(wǎng)釋放鈣庫中的Ca2+等方面進行探索。另外，增加線粒體的膜穩(wěn)定性有助于防止Ca2+超載所致的線粒體損傷。研究證明，腦缺血的酸中毒過程導致酸敏感離子通道(acidsensing ion channels，ASIC)對Ca2+開放，使得胞外Ca2+經(jīng)此通道進入胞內，加劇了腦缺血后Ca2+超載。因而，拮抗ASIC的藥物，如槲皮素在實驗中表現(xiàn)出了顯著的抗腦缺血及再灌注損傷的作用［30，31］。

2.3 通過抑制興奮性氨基酸在腦缺血這一特殊病理狀態(tài)下，大量興奮性氨基酸被釋放至突觸間隙后不能被重吸收，導致突觸后神經(jīng)元在能量不足時持續(xù)性興奮，最終凋亡。因此，通過抑制興奮性氨基酸的釋放和增強抑制性氨基酸的作用可以防治此類損傷。另外，Ca2+超載與過量興奮性氨基酸的毒性作用之間具有協(xié)同作用。因而，抑制Ca2+超載對于抑制興奮性氨基酸具有積極作用［32，33］。

2.4 通過抗氧化和清除自由基在腦缺血發(fā)生和發(fā)展過程中，活性氧簇(ROS)和脂質過氧化物等自由基及衍生物對神經(jīng)元、膠質細胞、血管內皮細胞等具有廣泛的損傷作用，并且加劇炎癥反應。因而，抗氧化劑和清除自由基的藥物能夠減輕腦缺血區(qū)域的細胞遭受的此類損傷，避免神經(jīng)元和膠質細胞大量凋亡。這些藥物能夠維持細胞的正常結構形態(tài)，保護細胞器，從而維持了細胞的正常代謝功能［34］。

2.5 通過抗炎或者溶栓炎癥反應雖然是機體的一種自然防御反應，但是在腦缺血這一特殊的病理狀態(tài)下，劇烈的炎癥反應對機體應對缺血的損傷造成了不利影響。炎癥細胞的激活與募集使得局部血管通透性增加，產(chǎn)生微循環(huán)障礙，并且加劇了腦水腫的程度。炎癥細胞所釋放的大量炎癥介質影響了正常的細胞功能。拮抗炎癥反應和抑制炎癥介質的藥物能夠降低炎癥反應的劇烈程度，減輕損傷。

腦缺血及再灌注過程中，一些黏附分子使中性粒細胞等炎癥細胞黏附到血管壁上，形成血栓;同時，腦缺血使得血管內皮受到損傷，血小板和凝血因子也集聚促進血栓形成。這些因素阻礙微循環(huán)的恢復，不利于修復損傷。溶栓藥物能夠保持血流的通暢，減輕缺血、缺氧所致的損傷，同時有利于再灌注后的恢復過程［35］。

2.6 通過保護和營養(yǎng)神經(jīng)元神經(jīng)元的大量、快速凋亡是腦缺血過程中的一個顯著特點，甚至再灌注后相當長的時期內，神經(jīng)元的凋亡仍然持續(xù)。通過刺激星形膠質細胞釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophin，NT)和促進神經(jīng)元的新生有助于防治腦缺血和再灌注所致?lián)p傷。另外，補充神經(jīng)生長因子(NGF)對保護神經(jīng)元也有積極意義［36］。

3 小結

腦缺血引發(fā)細胞的能量代謝障礙和酸中毒，進而導致了細胞內Ca2+超載、興奮性氨基酸過量釋放、炎癥反應、氧化損傷、細胞凋亡通路激活、微循環(huán)障礙、細胞結構破壞等一系列結果。同時，大腦的重要保護性結構——血-腦屏障被嚴重破壞。腦缺血引發(fā)的損傷使得大腦局部的內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、酸堿平衡、離子平衡、氧化與抗氧化平衡被打破。而腦缺血-再灌注就是在上述損傷尚未修復的情況下進行的。腦缺血后建立再灌注使得大量活性氧、炎癥細胞、炎癥介質在缺乏制約的狀態(tài)下進入脆弱的大腦，造成持續(xù)加重的炎癥反應和自由基損傷反應。因此，腦缺血過程及其之后的再灌注過程表現(xiàn)出了持續(xù)性、繼發(fā)性的損傷進程。腦缺血和再灌注的損傷機制多而復雜，現(xiàn)有的研究雖然揭示了主要的通路體系，但是在機體內各個體系緊密相關，各個系列的生化反應通過調控相互影響。所以，研究這些通路體系之間的聯(lián)系與相互作用將是一項有待解決的重大課題。另外，基因組學、蛋白質組學的研究和新信號分子的發(fā)現(xiàn)也不斷展現(xiàn)新的研究方向。

由于腦缺血類疾病的發(fā)病過程往往具有突發(fā)性，而且發(fā)病造成的損傷通常是不可逆的。因此，藥物預防相當困難，早期用藥的效果優(yōu)于后期用藥。目前，治療腦缺血類疾病多從抗炎、溶栓、鈣拮抗等方面來考慮，但是，相對于腦缺血和再灌注復雜的損傷機制，簡單控制其中一項或兩項難以取得可靠、全面的療效。因此，防治腦缺血和再灌注所致?lián)p傷應綜合考慮各項措施，運用多靶點協(xié)同治療方案，以期達到最佳療效。長期的研究證實，除了應用藥物治療以外，亞低溫處理、缺血預適應、縮短缺血時間等措施對于防治腦缺血及再灌注所致?lián)p傷也是有效的。

現(xiàn)有的研究結果告訴我們，必須以全局的觀念來看待腦缺血和再灌注的損傷機制和防治機制。防治腦缺血和再灌注所致?lián)p傷的藥物目前還比較有限，仍然需要全世界的科研工作者繼續(xù)努力尋找新靶點、新藥物。

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Mechanisms of damage and treatments of cerebral ischem ia and reperfusion

WUJinhua1，2，MAHuiping1，MENGPing1，JIAZhengping1，2(1.LanzhouGeneralHospital，LanzhouRegionofPLA，Lanzhou 730050，China;2.SchoolofPharmacy，LanzhouUniversity，Lanzhou 730000，China)

Tosummarizetheadvancesinmechanismsofdamageandtreatmentsofcerebral ischemiaandreper fusionandforecasts future research directions.The existing achievements in literatures were summarized.Cerebral ischemia and reperfusion damage were related to inflammatory response，intracellular calcium overload，free radicals injury，release of excitatory amino acids and other factors.The treatments included reducing ischemia time，blocking glutamate receptors，free radical scavenging，inhibition of apoptosis，reducing inflammation，and promoting neuronalgrowth，etc.Multi-target treatmentwould be future directions in treatmentof cerebral ischemia.

cerebralischemia;reper fusiondamage;preventionandtreatment;mechanismofdamage

R651.15［文獻標志碼］A< class="emphasis_bold">［文章編號］1 006-0111(2014)06-0401-05

1 006-0111(2014)06-0401-05

10.3969/j.issn.1006-0111.2014.06.001

國家科技部重大專項資助項目(2008ZXJ09014-010);甘肅省省自然科學研究基金計劃項目(1107RJZA100);全軍醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金課題(CLZ11JA06).

吳金華，碩士研究生.Tel:(0931)8994671，E-mail:wujinhua5611@163.com.cn.

賈正平.Tel:(0931)8994652.