何超綜述，楊梅審校（滁州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽滁州239000）

糖尿病性周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制概述

何超綜述，楊梅審校（滁州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽滁州239000）

糖尿病神經(jīng)病變；周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾??；晚期糖基化終產(chǎn)物；氧化應(yīng)激；綜述

糖尿病性周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一。其發(fā)病率可高達(dá)70%～90%，可呈對(duì)稱性復(fù)發(fā)性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變或復(fù)發(fā)性單神經(jīng)病變，可累及感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)，多以感覺性癥狀為主。病理改變主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)的脫髓鞘和（或）軸索變性。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，就其發(fā)病機(jī)制作一概述。

1 代謝機(jī)制異常

在正常血糖情況下，血糖主要通過糖酵解、三羧酸循環(huán)及糖化磷酸化等途徑代謝，但長期高血糖時(shí)，患者醛糖還原酶及山梨醇脫氫酶活性增加，過多的葡萄糖通過醛糖還原酶轉(zhuǎn)化為山梨醇，山梨醇脫氫酶進(jìn)一步催化山梨醇生成果糖，從而導(dǎo)致山梨醇及果糖聚集。這一過程可導(dǎo)致肌醇的表達(dá)及攝取減少及降低Na+/ K+-ATP酶的活性[1]，直接影響神經(jīng)組織中Na依賴性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生Na+潴留，導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘腫脹和軸索斷裂。此外，在葡萄糖被醛糖還原酶還原為山梨醇的反應(yīng)中消耗了大量還原型輔酶Ⅱ（NADPH）。NADPH是谷胱甘肽還原酶催化氧化型谷胱甘肽（GSSG）轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽（GSH）的輔酶，導(dǎo)致GSSG向GSH的轉(zhuǎn)化受限。GSH的降低限制了GSH過氧化物酶將過氧化氫還原為水，使氧化應(yīng)激增加。降低醛糖還原酶活性可以預(yù)防GSH消耗，過氧化物生成及神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠感覺神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中，抑制山梨醇脫氫酶活性可抑制氧化應(yīng)激[2]。

2 神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變

糖尿病可以直接作用于神經(jīng)滋養(yǎng)血管，引起功能失調(diào)，尤其是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使一氧化氮（NO）、前列環(huán)素及內(nèi)皮源性超級(jí)化因子生成減少而導(dǎo)致舒張功能障礙，同時(shí)也可使血管收縮因子如去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅰ及內(nèi)皮素-1等生成增加。以上因素共同作用可使神經(jīng)內(nèi)膜血管灌注減少約50%，氧分壓降低30%～40%，最終引起周圍神經(jīng)缺血缺氧性損傷。而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，用血管擴(kuò)張劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可明顯改善DPN的臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度等客觀指標(biāo)，進(jìn)一步證實(shí)了血管性因素在糖尿病腎病中的作用。

3 晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end-products，AGE）

AGE由蛋白質(zhì)中的氨基鏈與還原糖通過非酶反應(yīng)生成[3]。AGE通過3種機(jī)制對(duì)細(xì)胞造成損傷。首先，AGE修飾細(xì)胞內(nèi)蛋白而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其次，AGE可以修飾細(xì)胞外基質(zhì)，如層粘連蛋白就纖維連接蛋白而影響DPN中的軸突再生及芽生[4]。最后，AGE可修飾血漿蛋白產(chǎn)生配體與位于巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及施萬細(xì)胞上的AGE受體（RAGE）結(jié)合。AGE與RAGE結(jié)合可產(chǎn)生內(nèi)活性氧（ROS）并激活細(xì)胞核因子-κB（NF-κB），使基因表達(dá)發(fā)生變化而增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)退變、細(xì)胞因子分泌、促凝血作用及細(xì)胞凋亡，這些改變能加速動(dòng)脈粥樣硬化、血管硬化狹窄、血栓形成及微血管并發(fā)癥[5]。RAGE激活在DPN發(fā)病中起著重要作用，如神經(jīng)傳導(dǎo)缺陷以及軸索萎縮等變化在RAGE-基因敲除小鼠中被抑制[6]。

4 氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙

氧化應(yīng)激在DPN的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。當(dāng)ROS生成過多時(shí)，NO2-與NO反應(yīng)形成過氧亞硝基鹽，后者與蛋白和脂質(zhì)反應(yīng)而引起功能障礙。脂質(zhì)與ROS或過氧化物反應(yīng)形成的脂質(zhì)過氧化物具有細(xì)胞毒性并消耗GSH。蛋白質(zhì)被氧化導(dǎo)致功能損害，導(dǎo)致軸突傳遞障礙，使生長因子由突觸向細(xì)胞體的釋放減少，并最終誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[7]。轉(zhuǎn)錄因子的修飾不僅可導(dǎo)致多種凋亡抑制因子表達(dá)下降，如復(fù)合體Ⅰ、B淋巴細(xì)胞瘤-2，還導(dǎo)致凋亡相關(guān)的應(yīng)急蛋白表達(dá)增加，如環(huán)氧酶-2（COX-2）、多聚腺苷二磷酸核糖合酶及c-Jun氨基末端激酶等。氧化應(yīng)激的另一危害在于對(duì)DNA的損傷。尤其是對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感的線粒體DNA，后者損傷可導(dǎo)致能量代謝障礙，從而引起對(duì)能量代謝高度敏感的神經(jīng)損傷。

急性或慢性高血糖由于糖酵解或三羧酸循環(huán)中氧化磷酸化產(chǎn)生過量的氧化應(yīng)激，在高血糖應(yīng)激的內(nèi)皮細(xì)胞中，過多的葡萄糖通過糖酵解或三羧酸循環(huán)導(dǎo)致還原型輔酶Ⅰ和黃素腺嘌呤二核苷酸增加，這一過程由于伴過多蛋白被泵出線粒體內(nèi)膜而產(chǎn)生超極化膜電位，這導(dǎo)致電子轉(zhuǎn)移變慢，使呼吸復(fù)合酶Ⅰ及Ⅲ在電子轉(zhuǎn)移中產(chǎn)生超氧陰離子增多[8]。由復(fù)合酶Ⅰ產(chǎn)生的過氧化物主要位于線粒體基質(zhì)上，而由復(fù)合酶Ⅲ產(chǎn)生的過氧化物比較平均地分布于基質(zhì)上及兩層膜之間[9]。因此，2個(gè)位置上的線粒體蛋白均可能受到過氧化物的氧化應(yīng)激損傷。

線粒體超氧化物生成增多構(gòu)成了高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷的主要因素。例如，與線粒體復(fù)合酶Ⅰ相關(guān)的超氧化物增加可見于鏈脲佐菌素（STZ）-糖尿病大鼠的坐骨神經(jīng)的細(xì)動(dòng)脈中。但是，并非所有引起糖尿病性神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷均與此有關(guān)。如在成年人神經(jīng)元中，長期（22周）高血糖可導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜去極化而不伴超氧化物生成增加[9]。但在感覺神經(jīng)元中仍可檢測到4-羥基-2-壬烯醛水平增高，后者為一種脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物[2]。

大量研究結(jié)果顯示，長期糖尿病能降低線粒體內(nèi)膜電位及呼吸鏈活性[10-11]。利用糖尿病大鼠[12]或小鼠[13]模型中的感覺神經(jīng)元分析線粒體的生物能學(xué)，結(jié)果顯示，糖尿病同時(shí)降低呼吸容量儲(chǔ)備，備用呼吸容量的下降限制了機(jī)體面對(duì)環(huán)境改變時(shí)無法獲得足夠的能量，從而導(dǎo)致神經(jīng)元對(duì)應(yīng)激的抵抗力降低[14]。由于糖尿病導(dǎo)致的線粒體工作負(fù)荷增加可引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體的蛋白組發(fā)生改變[12，15]。最近有研究顯示，糖尿病大鼠的背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中線粒體呼吸功能降低程度與蛋白質(zhì)的氧化磷酸化、范醌合成、三羧酸循環(huán)及抗氧化保護(hù)作用降低的程度一致[2，11]。胰島素治療能部分逆轉(zhuǎn)線粒體蛋白組的這些改變[13]。此外，蛋白質(zhì)翻譯的定量分析顯示，在胚胎感覺神經(jīng)元的原代培養(yǎng)細(xì)胞中，高血糖應(yīng)激可負(fù)性調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)的翻譯[15]。

5 生長因子缺乏

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）對(duì)維持神經(jīng)功能和形態(tài)及神經(jīng)損傷再修復(fù)有重要意義。神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的生長因子包括NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（NT-3）及NT4/5等。神經(jīng)營養(yǎng)因子可誘導(dǎo)形態(tài)學(xué)分化而增加特殊神經(jīng)元數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)再生，刺激神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)。此外，NGF的調(diào)節(jié)蛋白家族對(duì)于施萬細(xì)胞的存活也非常重要，其不僅可以調(diào)理髓鞘的形成，也可以調(diào)控髓鞘的降解[16]。

NGF及NT-3在組織及血清中均缺乏是DPN的特征性改變。糖尿病同時(shí)可以降低周圍神經(jīng)中BDNF、NGF及NT-3等的順行性及逆行性軸突運(yùn)送。缺乏神經(jīng)營養(yǎng)因子的支持可以導(dǎo)致神經(jīng)纖維的形態(tài)學(xué)改變，因?yàn)镹GF及NT-3可促進(jìn)有髓鞘神經(jīng)纖維對(duì)皮膚的支配，而這點(diǎn)在糖尿病小鼠中受到限制。同樣，囊內(nèi)給予BDNF可增加無髓鞘、非肽能神經(jīng)元，而肌肉內(nèi)的BDNF基因治療可促進(jìn)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)的髓鞘形成及提高神經(jīng)肽水平[17]。此外，BDNF可能對(duì)于改善自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的胃腸道蠕動(dòng)減弱也有幫助。

盡管高血糖是DPN的主要誘發(fā)因素，糖耐量降低的患者也可能發(fā)生DPN[18]。在STZ大鼠模型中，當(dāng)血中胰島素水平小于2 ng/mL時(shí)，機(jī)械性、敏感性發(fā)生高血糖時(shí)即出現(xiàn)改變；高血糖誘導(dǎo)的DPN起始于胰島素降到0.3 ng/mL以下時(shí)。因此，當(dāng)周圍神經(jīng)中胰島素信號(hào)途徑受損或胰島素缺乏時(shí)可能引起DPN。胰島素對(duì)一般神經(jīng)功能非常重要[19-20]，且胰島素受體在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體及支配表皮的周圍神經(jīng)軸突中大量表達(dá)[21-22]。值得注意的是，當(dāng)發(fā)生神經(jīng)物理損傷[21]或糖尿病[22]時(shí)神經(jīng)胰島素受體數(shù)量增加。當(dāng)用不足以糾正高血糖劑量的胰島素注射糖尿病小鼠后肢足墊時(shí)，能明顯地提高神經(jīng)纖維密度及機(jī)械敏感性[23]。同樣，鼻內(nèi)給予胰島素時(shí)，有關(guān)DPN的數(shù)種生理指標(biāo)均下降。同時(shí)，足底腳墊的感覺神經(jīng)纖維數(shù)量增加，此時(shí)，系統(tǒng)高血糖并沒有得到糾正[22]。

胰島素缺乏可能通過降低線粒體呼吸功能而改變糖尿病感覺神經(jīng)元的功能，因?yàn)橐葝u素可通過磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)途徑而增肌線粒體呼吸酶活性及線粒體內(nèi)膜電位[24]。值得注意的是，線粒體依賴于胰島素產(chǎn)生的過氧化氫提高小腦顆粒神經(jīng)元中胰島素受體的磷酸化。盡管目前并不能確定過氧化氫誘導(dǎo)的胰島素受體磷酸化是否是胰島素發(fā)揮效應(yīng)的關(guān)鍵因素，這些結(jié)果提示，當(dāng)胰島素誘導(dǎo)的過氧化氫生成受限時(shí)，胰島素治療不再有效提高線粒體功能[25]。隨著疾病的進(jìn)展，DPN的電生理學(xué)損傷對(duì)胰島素治療的反應(yīng)并不理想[26]。在糖尿病神經(jīng)中，施萬細(xì)胞對(duì)生長因子的反應(yīng)可能也發(fā)生了改變。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1形成了由幾種神經(jīng)膠質(zhì)營養(yǎng)因子組成的一個(gè)家族與Erb B2受體相結(jié)合，后者主要定位于施萬細(xì)胞。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白類在髓鞘形成中起著復(fù)雜的調(diào)控作用，因?yàn)樗麄冸S著濃度的改變既可以促進(jìn)髓鞘形成，又可以誘導(dǎo)脫髓鞘反應(yīng)[16]。軸索顯微外科手術(shù)后，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白水平增加可能通過激活Erb B2受體而引起沃勒變性。在初生大鼠施萬細(xì)胞培養(yǎng)中，高血糖可刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白激活Erb B2及增加胸腺嘧啶攝取。另一方面，一篇單獨(dú)的報(bào)道稱，高血糖對(duì)于Erb B2信號(hào)途徑無作用，且降低神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白誘導(dǎo)的有絲分裂[27]。盡管出現(xiàn)自相矛盾的結(jié)果原因不明，Erb B2活性改變的確可能引起DPN中神經(jīng)功能的改變。在糖尿病小鼠坐骨神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)Erb B2磷酸化增加，且增加的幅度與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減退及感覺神經(jīng)損傷相關(guān)的痛覺減退一致[23]。值得注意的是，用Erb B2抑制劑PKI-166或埃羅替尼處理糖尿病C57BL/6小鼠模型，結(jié)果顯示可改善神經(jīng)電生理缺陷并提高機(jī)械性刺激性痛覺減退，但對(duì)熱刺激性痛覺減退無效。因?yàn)闇囟扔X主要由無髓鞘的C類纖維介導(dǎo)，這些數(shù)據(jù)提示有髓纖維可能對(duì)于Erb B2的病理性激活更為敏感。就這一點(diǎn)而言，高血糖增加施萬細(xì)胞-感覺神經(jīng)細(xì)胞供培養(yǎng)中神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白誘導(dǎo)的脫髓鞘反應(yīng)[28]。然而，糖尿病在不同神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白亞型表達(dá)中的作用于周圍神經(jīng)髓鞘變薄的關(guān)系仍不明確。

6 炎癥、脂類介質(zhì)及血脂異常

神經(jīng)性疼痛的發(fā)病機(jī)制與促炎性細(xì)胞因子有關(guān)。糖尿病中周圍神經(jīng)的損傷誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元及施萬細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。在進(jìn)展性DPN的患者腓腸神經(jīng)活檢中顯示大多數(shù)與炎性反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)均上調(diào)[29]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種促炎性細(xì)胞因子，產(chǎn)生于花生四烯酸代謝的下游途徑。研究顯示，1型或2型糖尿病患者血液中的TNF-α水平升高[30]。在這些患者中，血漿中TNF-α水平與其神經(jīng)性疼痛的程度一致[30]。藥理學(xué)及基因研究均證明TNF-α水平增高與DPN具有相關(guān)性。英夫利昔是一種被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的與可溶性TNF相結(jié)合的單克隆抗體，可降低TNF水平并減少糖尿病小鼠模型的神經(jīng)傳導(dǎo)損傷[31]。TNF-α基因敲除的糖尿病小鼠不會(huì)發(fā)生DPN[31]。藥理學(xué)研究顯示，COX-2抑制劑可抑制糖尿病小鼠中TNF-α水平的升高及NF-κB的活化而抑制DPN的產(chǎn)生。同時(shí)，COX-2基因敲除的糖尿病小鼠也不出現(xiàn)TNF-α水平的升高及DPN。

12/15脂肪酶能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為12/15羥基二十碳四烯酸（HETE）。這些炎性脂質(zhì)介質(zhì)在糖尿病患者的神經(jīng)及脊髓中增高并導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加[32]。值得注意的是，抑制醛糖還原酶可降低坐骨神經(jīng)中的12-HEHE，但不能降低脊髓中的12-HETE[33]，提示這種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于施萬細(xì)胞中。此外，在12/15脂肪酶基因敲除的糖尿病小鼠模型中可見p42/44及p38MAPKs均未被激活?？紤]到醛糖還原酶主要位于施萬細(xì)胞及p42/p44 MAPK信號(hào)通路在促進(jìn)神經(jīng)脫髓鞘中的作用[34]，這些數(shù)據(jù)提示多元醇途徑可能與12-HETE產(chǎn)生協(xié)同作用，通過激活p42/p44 MAPK信號(hào)通路而促進(jìn)施萬細(xì)胞中髓磷脂的講解。與上述假設(shè)一致，研究顯示，在12/15脂肪酶基因缺陷的糖尿病小鼠模型中，脛神經(jīng)中大的有髓纖維不會(huì)出現(xiàn)髓鞘變薄，但表皮的細(xì)無髓神經(jīng)纖維的失神經(jīng)支配依然進(jìn)展[35]。

有研究顯示，血脂異常也參與了DPN的發(fā)生、發(fā)展[36]。同年齡組人群研究也支持這種假設(shè)[37]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給小鼠喂養(yǎng)高脂肪食物，即使血糖水平正常時(shí)也可導(dǎo)致DPN的發(fā)生[38-39]。近期的一項(xiàng)報(bào)道稱，糖尿病疊加血脂障礙能過引起DPN中不同形式的感覺神經(jīng)損傷，如給予糖尿病C57BL/6小鼠模型標(biāo)準(zhǔn)食物，表現(xiàn)為機(jī)械痛覺減退（無痛覺性神經(jīng)?。o予高脂肪食物的動(dòng)物則表現(xiàn)為機(jī)械性觸摸痛（疼痛性神經(jīng)?。40]。另一方面，高脂食物并不明顯加重小鼠模型的熱刺激性痛覺減退，這提示高脂食物可能對(duì)有髓纖維及無髓纖維可產(chǎn)生不同的代謝功能。

綜上所述，DPN的發(fā)病涉及其復(fù)雜而相互關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制，其中氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙在其發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。從既往的動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)來看，以任一發(fā)病機(jī)制為目標(biāo)的治療方案都難以取得理想的效果，而以減輕氧化應(yīng)激損傷、降低炎性反應(yīng)、改善線粒體的生物學(xué)功能及糾正生長因子缺乏的綜合治療將是治療DPN的長期原則。當(dāng)然，更為重要的是對(duì)血糖水平的良好控制。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.12.023

A

1009-5519（2014）12-1814-04

2013-11-23

2014-01-15）

何超（1983-），男，安徽銅陵人，住院醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌臨床工作；E-mail：61296686@qq.com。