趙志華 胡學(xué)強(qiáng)

多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）慢性自身免疫性的炎性脫髓鞘疾病，常見于20～40歲青壯年。目前，人們對兒童MS的認(rèn)識一般建立在成人MS的基礎(chǔ)之上。與成年患者相似，兒童MS由于CNS脫髓鞘受累部位不一而出現(xiàn)不同癥狀。成年患者首發(fā)癥狀多以單灶性癥狀為主，而兒童患者發(fā)病較急、表現(xiàn)多樣，首發(fā)癥狀以視神經(jīng)炎、腦干癥狀為多。同時，由于兒童CNS及免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善以及修復(fù)性強(qiáng)等特點，其病灶的影像學(xué)特征及預(yù)后與成年患者不同，也與急性播散性腦脊髓炎（ADEM）和首次發(fā)作的多時相ADEM難以鑒別。

一、流行病學(xué)

近年的研究表明兒童MS并不罕見，美國的一項研究顯示其每年的發(fā)病率是0.51/10萬兒童，而每年急性CNS脫髓鞘的發(fā)病率約為1.66/10萬兒童[1］。據(jù)估計2.2% ～4.4%的MS患者在18歲前診斷為MS，其中10歲以下的患兒占所有MS病例的百分率可能不到1%，約占所有兒童患者的17%[2-3］。2007年Banwell等的研究顯示不同發(fā)病年齡的性別比例有所不同，6歲以前男女之比是1.0∶0.8，6～10歲男女之比則為1.6∶1.0，10歲以后男女比例已經(jīng)與成年患者之比相似，這可能與性激素對免疫活動的影響有關(guān)。與成人MS相較，兒童MS有更高的復(fù)發(fā)率，超過75%的患兒在發(fā)病后的第1年經(jīng)歷第二次發(fā)作，但大部分患兒恢復(fù)良好。發(fā)病約20年后，至少50%兒童起病的患者進(jìn)入繼發(fā)進(jìn)展期，與成年起病的患者相比，前者病程約推遲10年進(jìn)入該發(fā)展階段[4］。

二、兒童MS的MRI特點

1.結(jié)構(gòu)MRI中的表現(xiàn)

病灶的形態(tài)與分布：①典型的MS病灶在T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列上表現(xiàn)為卵圓形高信號，其直徑從幾毫米到超過1 cm，可見于近皮質(zhì)、腦室旁、胼胝體、以及腦干和小腦白質(zhì)，多無灶周水腫和占位效應(yīng)。對MS兒童的幕上T2異常信號病灶分析表明，病灶最常見于枕部腦室旁白質(zhì)，其次是額部腦室旁白質(zhì)，而皮質(zhì)和深部灰質(zhì)較少發(fā)現(xiàn)T2異常信號病灶[5］。在兒童MS患者的深部灰質(zhì)，特別是在尾狀核頭，可發(fā)現(xiàn)T2低信號，這可能顯示了與MS有關(guān)潛在異常的鐵沉積[6］。將急性脫髓鞘綜合征（ADS）或MS兒童的MRI表現(xiàn)與病程相當(dāng)?shù)某扇薓RI表現(xiàn)進(jìn)行比較，可發(fā)現(xiàn)兩者幕上T2異常信號病灶的分布是相似的，但前者幕下（特別是腦干）的病灶數(shù)目更多。成人MS出現(xiàn)腦干、小腦病變多提示預(yù)后不良，兒童則預(yù)后尚可。②兒童MS脊髓病灶的特點與成人MS類似，一項有關(guān)兒童MS的研究發(fā)現(xiàn)，其病灶多累及頸部，但僅累及脊髓橫徑的一部分（70% 位于后區(qū)），90%的病灶呈局灶性，很少超過3個脊髓階段[7］。將兒童MS和單相病程脊髓炎的MRI進(jìn)行比較，可發(fā)現(xiàn)88%單相病程脊髓炎患者的病灶超過3個脊髓階段，而兒童MS中此類病灶僅占17%[8］。③11歲以上MS患兒的MRI表現(xiàn)與成人MS相似，11歲以下低齡患兒的MRI則表現(xiàn)出不典型的特點。與成人MS的典型病灶相比，急性復(fù)發(fā)期間兒童MS的脫髓鞘更傾向于廣泛地累及白質(zhì)。首次發(fā)病的低齡患兒MRI可能表現(xiàn)為巨大的邊界不清的融合性T2異常信號病灶，這些病灶在連續(xù)掃描時可能會消失，而青少年和成人中典型的卵圓形病灶則持續(xù)存在于連續(xù)掃描時[2］。在最終診斷為MS的急性脫髓鞘患兒中，瘤樣病灶（＞2 cm）也曾被報道，其周圍伴隨顯著的水腫，發(fā)病時難以與惡性腫瘤相區(qū)別，因此活組織病理學(xué)檢查（活檢）對于明確診斷可能是必須的。

病灶負(fù)荷與強(qiáng)化病灶：①MS患兒年齡小、亞臨床疾病活動時間短，推測其在首次發(fā)作時的MRI表現(xiàn)與成人MS相比，應(yīng)該表現(xiàn)出較少的病灶。然而，幾項研究均證實MS患兒與病程相當(dāng)?shù)某扇薓S患者有著相似或更高的疾病活動水平。2009年Gorman等的研究顯示，兒童MS早期階段的臨床復(fù)發(fā)率較成人患者更高，對疾病調(diào)節(jié)治療的部分進(jìn)行修正之后，這一結(jié)果仍然存在。②與臨床復(fù)發(fā)率相比，新T2異常信號病灶和強(qiáng)化病灶的數(shù)量和體積可以更好地反映患者疾病的亞臨床活動。確診為MS的患兒的T2異常信號病灶和釓強(qiáng)化病灶的體積與病程相當(dāng)?shù)某扇薓S相似，但兒童T2異常信號病灶、釓強(qiáng)化病灶和長T2異常信號病灶的數(shù)目多于成人患者，這與兒童MS較成人患者有更高的復(fù)發(fā)率是一致的。2009年Yeh等人的研究認(rèn)為，鑒于兒童MS中T1信號病灶與T2異常信號病灶的體積比和T1信號病灶與腦實質(zhì)的體積比較成年患者更大，疾病早期兒童MS的T1低信號病灶負(fù)荷可能比成年患者更高。有關(guān)成人MS的縱向研究顯示，T1、T2異常信號病灶的容積和臨床疾病進(jìn)展可能呈正相關(guān)，但一項法國兒童脫髓鞘研究顯示，白質(zhì)病灶數(shù)目與早期軀體殘疾的發(fā)展不相關(guān)。③T1異常信號病灶一開始可能會由于釓而出現(xiàn)強(qiáng)化，從而將活動性或新形成的病灶與不活動的病灶區(qū)分開來。強(qiáng)化病灶呈典型的點狀或環(huán)狀，一項有關(guān)ADS患兒的前瞻性研究顯示，對比強(qiáng)化病灶出現(xiàn)在22%的患兒中（單相病程患兒占10%，后來診斷為MS的患兒占70%）[9］。典型的增強(qiáng)病灶存在約3周，這一時間在甲強(qiáng)龍治療的背景下可能會縮短[9］。

腦萎縮與疾病的關(guān)系：進(jìn)行性全腦萎縮可以很好地反映軀體與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，可能可以敏感反映MS中導(dǎo)致CNS功能障礙的不可逆破壞的進(jìn)程。MRI研究發(fā)現(xiàn)，MS患兒的腦體積隨著病程的延長而減少。一項隨訪超過2年的多中心縱向研究顯示，70%的兒童MS存在認(rèn)知障礙的惡化[10］。有關(guān)成人MS的縱向研究顯示，腦萎縮的程度和臨床疾病進(jìn)展呈正相關(guān)。2008年Mesaros等的研究顯示，灰質(zhì)萎縮可能發(fā)生于兒童MS的早期，丘腦中的灰質(zhì)萎縮出現(xiàn)于平均病程為3年的兒童MS中；然而與成人MS不同，該研究沒有發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積的減少與病程或殘疾有關(guān)。另一項對照研究發(fā)現(xiàn)，兒童MS丘腦和胼胝體壓部的體積縮小，腦室明顯擴(kuò)大；而T2異常信號病灶的大小與壓部體積的減少有關(guān)，但與Mesaros等人的結(jié)果不同，此研究沒有發(fā)現(xiàn)T2異常信號病灶的大小與丘腦體積的減少有關(guān)；而視覺通路（包括視束和視放射）體積的減少則與病程相關(guān)[5］。

2.功能MRI中的表現(xiàn)

磁共振波譜（MRS）證實兒童MS急性病灶中N-乙酰天門冬氨酸（NAA）水平下降，膽堿峰升高，這與急性神經(jīng)功能障礙和髓鞘的崩解是一致的，在臨近病灶的灰質(zhì)區(qū)域NAA也是下降的。兒童MS外觀正常的的白質(zhì)（NAWM）所探測到的NAA或膽堿波峰相對于健康對照組的白質(zhì)沒有差異，這表明成人MS中NAWM廣泛分布的異常在兒童MS中難以被探測到。一項兒童MS和年齡匹配的健康對照的研究利用擴(kuò)散張量成像（DTI）和磁化傳遞成像 （MTI）技術(shù)揭示，與對照組相比，MS患兒表現(xiàn)正常的脊髓組織中的平均擴(kuò)散率顯著升高，而兩者磁化傳遞率沒有差異。該研究存在樣本量小的局限，但顯示非病灶區(qū)域的神經(jīng)變性可能不是兒童MS早期的特點。最近的一項回顧性研究通過對DTI的分析發(fā)現(xiàn)，兒童MS與健康對照組相比，其NAWM中的部分各向異性明顯降低，徑向擴(kuò)散系數(shù)增加，軸向擴(kuò)散系數(shù)下降，認(rèn)為兒童MS的NAWM存在受累情況[11］。

三、兒童MS的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)

為了利用MRI對兒童MS進(jìn)行鑒別和早期診斷，研究者提出了一系列標(biāo)準(zhǔn)。2004年Mikaeloff等提出急性脫髓鞘兒童中存在孤立的邊界清晰的病灶及≥1個垂直于胼胝體長軸的病灶可以預(yù)測MS（KIDMUS標(biāo)準(zhǔn)），此標(biāo)準(zhǔn)診斷MS的特異性達(dá)100%，但在區(qū)分首次發(fā)作的MS和ADS時的敏感性低，確診為MS的兒童中僅11%～21%在首次發(fā)病時具備這些特征。為了區(qū)分兒童MS和復(fù)發(fā)性非脫髓鞘疾病，Callen等[12］提出了3條標(biāo)準(zhǔn)：≥5個T2異常信號病灶；≥2個腦室旁病灶；≥1個腦干病灶；滿足其中的2條，可以預(yù)測MS，此標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別達(dá)到了85%和98%，但其用于鑒別首次發(fā)病的兒童MS和單相病程脫髓鞘疾病時，其準(zhǔn)確性下降[13］。最近一項來自加拿大的關(guān)于ADS兒童的前瞻性研究顯示，當(dāng)與HLA-DRB1*15等位基因、EB病毒感染、25羥維生素D缺乏以及腦脊液寡克隆帶等預(yù)測因子比較時，MRI出現(xiàn)一個或更多的T2異常信號病灶與MS的診斷相關(guān)性最強(qiáng)[14］。Verhey等[9］研發(fā)了一套標(biāo)準(zhǔn)化的MRI評分工具并將其應(yīng)用于284例ADS兒童的MRI中，結(jié)果表明存在至少一個T1低信號病灶和至少1個T2腦室旁病灶的兒童更可能出現(xiàn)早期MS復(fù)發(fā)（敏感性84%，特異性93%）。雖然對比強(qiáng)化病灶在成人急性脫髓鞘疾病中預(yù)測MS是重要的，但在該研究的多變量分析中其并無成為有用的預(yù)測因子；而丘腦病灶則和MS風(fēng)險的下降相關(guān)[9］。

2010年修訂的McDonald標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了兒童MS，認(rèn)為大部分MS患兒在ADS時滿足其空間分布標(biāo)準(zhǔn)，因為這些患兒大多在4個特定部位（腦室周圍、近皮層、幕下、脊髓）中的至少兩個部位存在2個病灶，但該標(biāo)準(zhǔn)不被推薦應(yīng)用于ADEM樣發(fā)病的兒童[15］。國際兒童MS研究組（IPMSSG）最近對2007年兒童CNS脫髓鞘疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，提出診斷兒童MS需滿足下列條件之一：兩次或多次非腦病樣CNS脫髓鞘臨床事件，相隔至少30 d，累及CNS一個以上部位；只有一次臨床事件但符合2010版McDonald標(biāo)準(zhǔn)的空間和時間多發(fā)性子標(biāo)準(zhǔn)（但對于只有1次發(fā)作且1次MRI檢查而言，時間子標(biāo)準(zhǔn)只適用于≥12歲且非ADEM樣發(fā)病者）；ADEM發(fā)病3個月后發(fā)生的非腦病樣臨床事件，伴符合MS的新病灶[16］。

四、鑒別診斷

1.ADEM

IPMSSG把ADEM定義為伴發(fā)腦病的多灶性神經(jīng)功能障礙，Mikaeloff等的研究顯示高達(dá)18%的兒童MS首次發(fā)作表現(xiàn)為ADEM樣癥狀，但也有報告該比例在2% ～6%。ADEM主要累及腦和脊髓的白質(zhì)，患者多為10歲以下兒童。對于發(fā)病符合ADEM臨床特點的ADS兒童，僅有第二次非ADEM事件對于MS的診斷是不充分的，需要進(jìn)一步的時間多發(fā)的證據(jù)，或者是第二次發(fā)作至少3個月后發(fā)現(xiàn)新的T2異常信號病灶，或者是出現(xiàn)新的非ADEM發(fā)作的臨床證據(jù)。這是考慮到在起始表現(xiàn)為ADEM的兒童中的第二次非ADEM發(fā)作仍有可能僅反映了暫時性的脫髓鞘疾病。

ADEM的MRI常表現(xiàn)為彌漫性邊界不清的直徑≥1～2 cm的較大病灶，主要累及腦白質(zhì)；T1低信號白質(zhì)病灶罕見；可見灰質(zhì)深部（丘腦或基底節(jié)）病灶[16］。與MS相比，丘腦和深部灰質(zhì)病灶更多見于ADEM患者，但10歲以下兒童脫髓鞘首次發(fā)作時可能會出現(xiàn)彌漫性的、雙側(cè)的、邊界不清的腦白質(zhì)病變。Callen等[17］回顧性評估了28例兒童MS首次發(fā)病時和20例單相病程ADEM患者的MRI，提出滿足以下的2條可以預(yù)測MS（敏感性81%，特異性95%）：缺乏彌散的對稱病灶；出現(xiàn)黑洞；≥2個腦室旁病灶，其已經(jīng)在一項獨立的荷蘭研究中得到了印證[13］。

2.其 他

視神經(jīng)脊髓炎患者可出現(xiàn)顱內(nèi)水通道蛋白-4（AQP4）高表達(dá)部位（第三腦室周圍、側(cè)腦室周圍、中腦導(dǎo)水管周圍、第四腦室等）的病灶，該病和視神經(jīng)脊髓炎疾病譜患者的AQP4抗體多為陽性，是與MS進(jìn)行鑒別的重要指標(biāo)。MS臨床表現(xiàn)多樣，起病年齡越小，不典型癥狀越多，患者還可出現(xiàn)發(fā)熱、急性腦病、伴進(jìn)展性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亦可累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，故還需要與CNS感染、顱內(nèi)腫瘤及CNS原發(fā)性小血管炎等相鑒別。鑒于90%以上兒童MS為復(fù)發(fā)-緩解型，故沒有明確復(fù)發(fā)-緩解病程的每一個漸進(jìn)性神經(jīng)功能惡化的疾病均應(yīng)懷疑遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、代謝性或線粒體疾病。

五、展 望

兒童MS不僅存在軀體損害，還伴隨認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)困難等神經(jīng)心理問題，盡早診斷、治療對其預(yù)后十分重要。MRI對確定兒童MS的影像特點及對MS的診斷發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但由于兒童的自身特點，其臨床和MRI表現(xiàn)常不典型，使得診斷和后續(xù)治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。目前有關(guān)兒童MS的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)進(jìn)展，隨著MRI新技術(shù)的不斷發(fā)展和聯(lián)合應(yīng)用，兒童MS的診斷水平必將得到進(jìn)一步的提高。

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