曹雯 綜述 馬翔 審校

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊830011)

隨著人口老齡化，心血管疾病已經(jīng)嚴重威脅人類的健康，其中，心力衰竭以及心肌梗死是造成較高病死率的主要原因。心肌梗死后，各種炎癥反應導致瘢痕組織形成，左室壁重塑，心室壁變薄進而發(fā)展為不可逆的心力衰竭。因此，如何修復心肌或者使受損心肌細胞再生已成為醫(yī)學領(lǐng)域研究的熱點，而組織工程技術(shù)在該方面表現(xiàn)出了巨大的潛力。所謂組織工程是指利用細胞、生物材料或者是其他生長因子，修復或者替代受損的組織、器官。如果能將組織工程技術(shù)推廣，就有望治療不可逆心肌損傷、心力衰竭進而提高成千上萬患者的生存率和生活質(zhì)量。有研究人員[1]提出將不同種類的干細胞經(jīng)靜脈、冠狀動脈注射進入心臟或者直接注入心肌組織來治療心肌梗死，但效果并不理想，主要原因基于細胞不能永久地存在于靶器官且細胞的存活率較低。不久，組織工程與再生醫(yī)學提出了一些治療心肌梗死的其他方法，其中較為推崇的是注射可降解生物材料或用該材料與其他細胞、生長因子聯(lián)合共同治療心肌梗死。現(xiàn)將一些常用的，包括纖維蛋白、膠原、藻酸鹽以及透明質(zhì)酸等這些天然材料的新進展做一綜述。

1 纖維蛋白

纖維蛋白支架是由兩部分組成，一部分是纖維蛋白原與抑肽酶，另一部分是凝血酶與氯化鈣，兩部分等體積混合后，即可成為纖維蛋白[2]，成品為膠凍狀并有一定的彈性，纖維蛋白原的濃度不同，其組織密度和機械強度也不同。Christman等[3]首次將纖維蛋白注射入左前降支結(jié)扎后的小鼠左心室內(nèi)，5周后觀察，梗死心肌有新生血管形成，梗死區(qū)的血流增多，梗死面積減小，同時改善了心功能，減緩了心力衰竭的發(fā)生，體外實驗證實這可能與纖維蛋白碎片E和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸有關(guān)，上述兩種成分可促進細胞的增殖、遷移以及分化等[4]。將各種細胞，如:脂肪干細胞[5]、間葉干細胞[6]、骨骼肌細胞[3]等與纖維蛋白聯(lián)合后，提高了植入細胞的成活率，同時誘導心肌內(nèi)新生血管的再生，進一步證實了纖維蛋白膠的組織相容性、安全性。雖然，纖維蛋白膠可能具有發(fā)生免疫反應以及可傳播病原體等不良反應，但仍然是一種具有應用價值的支架材料。

2 透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸是一種新型材料，哺乳動物細胞外基質(zhì)中的線性黏多糖高聚物、細胞內(nèi)的透明質(zhì)酸合酶參與了透明質(zhì)酸的合成。透明質(zhì)酸可維持細胞的結(jié)構(gòu)同時可以調(diào)節(jié)細胞的生命代謝，修復創(chuàng)傷部位，促進傷口的愈合，因此與其他可降解材料相比，透明質(zhì)酸的細胞相容性更好、嵌合度高、液態(tài)下pH值和溫度都接近正常生理水平，不具有細胞毒性等特點。在細胞培養(yǎng)方面，其中的某些成分對各種細胞的生長具有較好的營養(yǎng)作用。透明質(zhì)酸最具代表性的方面是可塑性強，并可以與其他生長因子結(jié)合成為減慢左心室重塑的新型材料。

體內(nèi)試驗，Ifkovits等[7]通過建立大鼠心肌梗死模型后，在心外膜表面注射50 μL的透明質(zhì)酸，結(jié)果顯示與對照組相比，實驗組心臟的射血分數(shù)增加，心室壁的厚度增加，同時發(fā)現(xiàn)在注射透明質(zhì)酸的部位有新生血管的生成。同時還可以通過改變凝膠中的成分，得到異丁烯酸透明質(zhì)酸 (MeHA)和羥乙基甲基丙烯酸酯透明質(zhì)酸(HeMA)這兩種具有不同特性的材料。為了進一步區(qū)別兩種透明質(zhì)酸的不同，Tous等[8]利用羊的心肌梗死模型，進一步比較HeMA、MeHA的區(qū)別，實驗結(jié)果證實，與HeMA相比，MeHA凝固時間較快且彈力較高。

近期，有學者將透明質(zhì)酸與骨髓干細胞混合，植入心肌梗死模型后，發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸的凝固速度較為穩(wěn)定，而且，凝固時間與纖維蛋白膠相比較長，為操作時提供了充足的時間保證，故可作為一個良好的載體，將外源性的物質(zhì)導入體內(nèi)[9]。但也有研究表明[10]，高濃度的透明質(zhì)酸會誘導細胞的過度增殖與分化，進一步導致惡性腫瘤的發(fā)生，但該機制至今還不明了。雖然，透明質(zhì)酸有致腫瘤的危險，但是，作為一種新型的生物材料，單獨使用、聯(lián)合細胞或者生長因子共同治療心肌梗死的優(yōu)勢還是顯而易見的。

3 膠原

膠原普遍存在于人體內(nèi)，約占人體蛋白總量的30%以上，根據(jù)各種膠原分布的不同，將膠原分為19種，它們承擔著各種生物體皮膚、血管、骨骼、筋腱、牙齒和軟骨等的形成。膠原蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和 Ⅺ 是膠原纖維的主要原料，膠原分子是由三股α鏈組成，而每股α鏈又是由成千上萬個以“-甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸-”為單位的肽鏈組成[11]，這種結(jié)構(gòu)可以保證膠原纖維有較好的彈力強度，良好的生物注射性和生物相容性，可作為細胞培養(yǎng)的三維支架[12];膠原發(fā)揮作用的途徑是通過細胞外基質(zhì)，所以它既可作為細胞的支撐，同時又可協(xié)助細胞和組織發(fā)揮其應有的作用[13];膠原纖維另一個優(yōu)點就是免疫原性低，植入體內(nèi)后不宜產(chǎn)生免疫應答而發(fā)生排異反應。

將膠原Ⅰ和Ⅲ混合后注射進入梗死心肌，6周后檢測心功能，發(fā)現(xiàn)心臟的每搏量與對照組相比有明顯差別，心室重構(gòu)并不明顯，這是因為注射進入梗死心肌的膠原纖維充當“微支架”的作用，增加了瘢痕的厚度，減弱瘢痕的攣縮，從而進一步抑制了心室的重構(gòu)[14]。膠原纖維可與其他具有分化功能的細胞混合改善梗死后心臟功能。例如，Kofidis等[15]將骨髓間充質(zhì)細胞與膠原混合，將膠狀物縫合入梗死動物的左心室，結(jié)果表明心室壁未變薄，同時也沒有出現(xiàn)心室壁動脈瘤的征象。但是，注射進入心肌的膠原纖維中很難發(fā)現(xiàn)有新生的血管或者血管內(nèi)皮細胞的再生，所以這一點限制了膠原纖維的應用范圍，因此，改善膠原纖維的密度以及彈力強度，可使其成為可降解材料的首選。

4 藻酸鹽水凝膠

藻酸鹽是一種由簡單的線性多聚糖組成的復合物，可以從海帶、馬尾藻、巨藻等褐藻類中提取，可充當一種細胞外基質(zhì)，傳遞各種藥物以及生長因子等。其黏度較好并有一定力學強度，組織相容性較好，進入體內(nèi)的藻酸鹽經(jīng)過水解作用轉(zhuǎn)化小分子物質(zhì)后，經(jīng)過腎臟代謝排出體外[16]。該材料現(xiàn)在已經(jīng)廣泛用于與重建相關(guān)的組織工程中。

與其他可降解材料相比，藻酸鹽最大的優(yōu)點是該材料進入血管后不會產(chǎn)生血栓[17]，行冠狀動脈內(nèi)注射，進入冠狀動脈內(nèi)的藻酸鹽可以通過血管孔徑滲入到周圍組織，進入周圍組織的藻酸鹽可促進細胞向組織的遷移，促進血管再生等;在改善心功能方面，藻酸鹽對急性心肌梗死以及陳舊性ST段抬高性心肌梗死均有良好的作用[18]。哺乳動物的細胞與藻酸鹽之間缺乏緊密的連接，這成為限制藻酸鹽在生物體內(nèi)廣泛應用的主要原因。周志益等[19]將藻酸鹽與血管內(nèi)皮生長因子和血小板生長因子相互混合利用無針噴射心肌打孔技術(shù)導入梗死心肌，術(shù)后8周，心臟超聲造影觀察孔道效應，結(jié)果顯示生長因子凝膠組超聲微泡造影劑可沿孔道直接灌注心肌，其余兩組未見造影劑經(jīng)心室腔直接灌注心肌。這種包裹方法可以促進生長因子的緩慢釋放，發(fā)揮長久的效力。同時，藻酸液可以作為載體治療慢性疾病，與阿司匹林、氯吡格雷、美托洛爾、胺碘酮等這類藥物聯(lián)合，共同治療心血管疾病[20]。

5 人工基底膜

人工基底膜來源于鼠類的腫瘤細胞，該物質(zhì)中含有豐富的黏連蛋白、巢蛋白、Ⅳ型膠原以及硫酸類肝素蛋白多糖[21-22]。人工基底膜主要用于干細胞的培養(yǎng)，其原因可能為腫瘤細胞是干細胞過度增殖而發(fā)生的，因此人工基底膜為干細胞培養(yǎng)提供良好微環(huán)境。Huang等[23]發(fā)現(xiàn)，人工基底膜本身就含有各種生長因子，如堿性成纖維生長因子、上表皮生長素、胰島素生長因子-1、血小板生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子，將其移植入梗死心肌后發(fā)現(xiàn)，這種材料可以促進血管的再生與內(nèi)皮細胞的遷移;直接將液體狀人工基底膜注射進入已結(jié)扎的左前降支的梗死心肌內(nèi)4周后，發(fā)現(xiàn)心臟射血分數(shù)增高，左室壁的厚度增加，但是，與注射膠原蛋白組相比瘢痕處的心肌厚度沒有發(fā)生明顯變化。Ou等[24]的研究進一步證實了人工基底膜改善心功能，減緩心室重塑等作用，同時還發(fā)現(xiàn)在注射有人工基底膜水凝膠的部位出現(xiàn)了少數(shù)的新生血管和表型為c-kit和CD34+干細胞，這些細胞可以通過旁分泌的作用營養(yǎng)心肌。但是，人工基底膜在組織工程方面的應用上仍然存在一定的不足，如果不能將人工基底膜的密度控制在合適的范圍內(nèi)，當其與細胞混合凝固為膠凍狀時，致密的結(jié)構(gòu)在某種程度上限制了細胞的生長、增殖以及對周圍組織的修復[25]。另外，人工基底膜是來源于腫瘤組織，不能肯定其會釋放造成機體腫瘤形成的因子，隨著時間的延長，是否可能造成機體腫瘤的發(fā)生，這仍是一個未知的問題。所以，為了進一步確定該材料的可行性，還需要進一步的研究與分析。

6 殼聚糖

殼聚糖是近幾年才出現(xiàn)的一種新型的材料，將甲殼類動物的外殼脫?；蟪蔀榫€性結(jié)構(gòu)的糖類，故稱作殼聚糖。該生物材料在37℃，10～15 min可凝固為膠凍狀。另外，與其他培養(yǎng)細胞的基質(zhì)相比，殼聚糖的細胞毒性最低并且在4～6周內(nèi)可以完全降解，這段時間恰恰適合細胞全部進入組織內(nèi)并且使其完全釋放細胞外基質(zhì)。殼聚糖應用范圍很廣，不僅應用于心臟修復方面，而且在骨骼以及創(chuàng)傷部位的修復上也起到了很大的作用[26]。

Lu等[27]將殼聚糖與胚胎干細胞混合后，注射到梗死心肌的邊緣區(qū)，4周后行超聲檢測發(fā)現(xiàn)，心臟收縮/舒張末期心室內(nèi)徑、射血分數(shù)、每搏量、梗死區(qū)血管均得到了改善，而梗死面積、室壁的厚度與對照組相比均有所下降，并且在移植區(qū)內(nèi)檢測到大量的新生血管，這種微環(huán)境為細胞的存活提供了豐富的營養(yǎng)。Liu等[28]進一步研究了殼聚糖可以改善細胞存活能力的機制，即當心肌梗死時心肌會產(chǎn)生大量的活性氧，這種活性氧會使移植進入心肌的干細胞大量死亡，而殼聚糖可以有效地清除活性氧，改善了細胞生存的微環(huán)境，進一步促進細胞的存活。

對殼聚糖的研究并不多，現(xiàn)有的文獻表明，殼聚糖作為一種新型的生物材料，不良反應較少，應用范圍較廣，因此具有廣泛的應用前景。

7 脫細胞支架組織

近10年，脫細胞支架組織作為一種新型的材料在組織工程以及再生醫(yī)學領(lǐng)域廣泛應用。該支架是一種復合物，組成成分與接受移植的對象靶器官的成分基本相同，其中包含了纖維蛋白、膠原以及彈性蛋白等在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)[29]，所以與單一成分的生物材料相比，該復合支架擁有較多的營養(yǎng)成分。該種材料未注射入靶器官時為液態(tài)，注射進入后能夠形成納米纖維狀水凝膠，且更致密，黏度更大。

Jennifer獲取成熟家豬的心臟經(jīng)過沖洗、冷凍、加入鹽酸以及氫氧化鈉等一系列處理后，獲得黏稠溶液，此溶液為脫細胞支架水凝膠。將該溶液注射入大鼠梗死心臟內(nèi)，心功能得到了明顯的改善，并且在梗死區(qū)域可檢測到新生的血管內(nèi)皮細胞以及募集的少量干細胞[30]。另一種普遍使用的脫細胞支架來源于腸黏膜下層(SIS)，可分為SIS-B和SIS-C，與SIS-C相比，SIS-B的韌性較好且包含了更多的內(nèi)源性的堿性成纖維生長因子，所以，SIS-B在促進內(nèi)皮細胞增殖方面的作用明顯優(yōu)于 SIS-C[31]。

脫細胞支架可以自體來源，所以最大的優(yōu)點在于組織相容性好，受移植者不易產(chǎn)生排斥反應，各種與免疫相關(guān)的炎性物質(zhì)釋放相對較少。但是，生物材料來源與制備較困難，所以，這一點限制了其在臨床上的應用。

8 角蛋白

角蛋白是一種新型的生物材料，該物質(zhì)主要是從人的毛發(fā)或者動物的皮毛中提煉出來的，因此它具有以下特點:(1)提取的角蛋白可以通過自體組裝，合成有滲透能力的支架。注射進入梗死心肌的角蛋白支架，能夠起到支撐梗死室壁的作用并且增加室壁的張力[32]。(2)由于角蛋白來自人類的毛發(fā)或動物的皮毛，因此細胞對該物質(zhì)具有較為良好的黏附作用，有利于細胞的增殖[33]。(3)有相關(guān)研究顯示約有30多種生長因子存在于膠蛋白中，如骨形態(tài)蛋白4、轉(zhuǎn)化生長因子-β，神經(jīng)生長因子等，這些因子都對細胞的生長有很好的促進作用[34]。

最新關(guān)于角蛋白的研究證明角蛋白在改善心功能的同時并不出現(xiàn)劇烈的排斥反應，而且注射部位室壁的厚度沒有明顯變薄[35]。但是，因為角蛋白這種物質(zhì)出現(xiàn)較晚，并且對其中的各種成分并不是很明確，所以，如果可以更深入的研究該物質(zhì)，揭示其更明顯的優(yōu)勢，便能使其為臨床醫(yī)學服務。

9 展望

缺血壞死后的心肌再生是治療心肌梗死疾病一個關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，利用可降解材料在治療心力衰竭以及缺血性心臟病是一個新崛起的領(lǐng)域，作為理想的可降解生物材料應具備以下條件:(1)組織相容性好，不會引起炎癥、毒性反應，且無抗原性，不易引起宿主的排異反應;(2)材料的凝固速度可以根據(jù)不同細胞不同組織的代謝速度進行調(diào)整;(3)材料可以完全被組織吸收，無任何殘余;(4)可塑性強，進入體內(nèi)后可成為一定形狀的三維結(jié)構(gòu);(5)能夠攜帶生長因子或者細胞，有利于心肌細胞的生長;(6)有促進內(nèi)皮細胞增殖的能力，可以招募一些干細胞參與心肌細胞的修復。

目前只有藻酸鹽支架在臨床上得到使用，而選擇一個恰當?shù)牟⑶倚Ч@著的生物材料用于心肌梗死的修復是一個亟需解決的問題。利用可降解材料治療心力衰竭以及缺血性心臟病，仍然是我們面臨的一個巨大挑戰(zhàn)，如果將細胞或者生長因子與可降解生物材料相結(jié)合用于治療缺血性心臟病或者先天性心臟病上，促進心肌細胞的再生，這項突破將對醫(yī)學的發(fā)展和大眾的健康產(chǎn)生廣泛的影響。

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