馮娟 高峰（陜西省延安大學附屬醫(yī)院東關(guān)分院，陜西延安 716000）

?綜述及其他?

動脈粥樣硬化藥物治療的新進展

馮娟 高峰（陜西省延安大學附屬醫(yī)院東關(guān)分院，陜西延安 716000）

【摘要】動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是動脈硬化的一種常見類型，多見于40歲以上成年人，近年來有年輕化趨勢，男性較女性發(fā)病率高。本病由多種危險因素參與所致，而抗動脈粥樣硬化應從可改變危險因素著手，現(xiàn)有的治療方法有很多，本文著重就藥物治療的臨床研究進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】動脈粥樣硬化；藥物治療

動脈粥樣硬化（AS）主要累及大中動脈，病變多從動脈內(nèi)膜開始，各種動脈硬化的共同特點是動脈管壁增厚、彈性減退、管腔變小。逆轉(zhuǎn)和減少斑塊的形成、穩(wěn)定斑塊的性質(zhì)、減少斑塊破裂出血以及血栓的形成是減少心血管事件發(fā)生的重要課題[1]。

1　西藥治療

1.1調(diào)脂類藥物

1.1.1羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑目前臨床應用最廣泛的他汀類藥物，主要阻斷膽固醇的內(nèi)源性合成途經(jīng)，通過肝臟和肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。他汀類藥物降低LDL-C的療效顯著，但其降LDL-C的療效不具有線性量效關(guān)系，劑量增加1倍，降低LDL-C水平的療效也只能增加6%，而肝毒性和肌病等不良反應增加[2]。自1994年以來的各項臨床試驗均證實，他汀類藥物除降血脂以外，還具有修復受損血管、抑制炎性反應、穩(wěn)定斑塊、抑制血小板聚集、擴張血管并能有效抗氧化損傷等作用[2]。目前臨床上已將他汀類作為CHD和AS的一、二級預防藥物，從而大大減小了心血管事件的發(fā)生率及致殘致死率。

1.1.2苯氧芳酸類（貝特類）貝特類調(diào)脂藥主要降低TG、VLDL-C，也可在一定程度上降低TC、LDLC，升高HDL-C。貝特類藥物除降脂作用以外，還具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善內(nèi)皮功能、改善胰島素敏感性等抗動脈粥樣硬化的作用。有研究表明[3]，苯扎貝特具有全面改善脂代謝紊亂的作用，還可以增強患者的內(nèi)皮功能，下調(diào)組織因子的表達，進而穩(wěn)定斑塊。

1.1.3煙酸類屬于B族維生素，別名維生素B3，較大劑量用藥時才有調(diào)脂作用，作用機制尚不明確，可能與抑制脂肪組織脂解和減少肝臟中的VLDL合成和分泌有關(guān)。但隨著劑量增大，副作用也隨之增大，故目前臨床很少使用。

1.1.4膽酸螯合劑屬堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，阻礙膽酸的肝腸循環(huán)，促進膽固醇的降解。這類藥有樹脂類、新霉素類、谷固醇及活性炭，新霉素類、谷固醇已淘汰，活性炭臨床療效不確切，目前報道最多的是樹脂類。主要降低TC和LDL-C。

1.1.5膽固醇吸收抑制劑依折麥布主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑，其靶蛋白NPC1L1是一種高度糖基化的膜蛋白[4]。Davis等[5]觀察NPC1L1基因缺陷對動脈粥樣硬化病變的影響，提示NPC1L1作為AS靶點的可行性和有效性。依折麥布抑制飲食和膽汁中膽固醇的吸收，從而降低血漿膽固醇水平，最終改善動脈粥樣硬化[6]。Graf等[7]證實依折麥布對脂蛋白E缺乏小鼠的動脈粥樣斑塊具有一定消褪作用。一項依折麥布對兔AS作用的實驗研究提示，依折麥布可能是通過影響某些脂質(zhì)蓄積調(diào)控因子，從而使血管壁的結(jié)構(gòu)得到一定改善[8]。Hussein等[9]的研究提示，依折麥布的抗血小板聚集作用可能與其促使LDL-C過氧化作用有關(guān)。

1.2抗栓和抗凝藥物

環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林、血小板ADP受體拮抗劑氯比格雷、血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗和替羅非班、增加血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸藥前列環(huán)素等，他們通過不同的途徑，針對不同的靶點降低血小板的黏附性和聚集功能，防止血栓形成，可能有助于防止AS病變的進展?？鼓幬锿ㄟ^影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血過程，對動脈內(nèi)形成血栓導致管腔狹窄或阻塞者有一定作用。

1.3鈣通道阻滯劑（CCB）

CCB除了可以降血壓還具有抗動脈粥樣硬化的作用。長期用藥能改善動脈的順應性，減緩動脈粥樣硬化進程。ELVERA試驗[10]和全球規(guī)模最大的cIMT治療終點試驗ELSA研究[11]均證實，高脂溶性CCB可以減少LDL的氧化和平滑肌細胞的增殖，降低缺血后內(nèi)皮細胞的通透性，增加血管內(nèi)皮舒張因子釋放，提高血清超氧化物歧化酶的活性，恢復具有內(nèi)皮依賴性血管的舒張作用，從而預防、控制和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊。

1.4雌激素

生殖年齡的婦女冠心病發(fā)病率和死亡率明顯低于同齡男性，但女性在停經(jīng)后,冠心病的危險度上升，給予激素替代治療后轉(zhuǎn)而降低[12]。雌激素是天然的血管保護劑，近年研究最多的是植物雌激素大豆異黃酮，能直接抑制細胞核因子的活性及炎癥細胞因子的分泌，從而減少血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞增殖和轉(zhuǎn)移，改善血管平滑肌的舒縮功能，抑制LDL的氧化，調(diào)節(jié)炎性反應，從而抑制AS斑塊的形成[13]。雌激素還可以抑制血小板聚集，使組織纖溶酶原激活物水平升高，從而降低血栓性損害。

1.5維生素類

維生素C能夠有效防止LDL-C氧化，延緩AS的惡化，還參與血管壁膠原纖維的形成，使血管壁更具彈性。維生素E也是主要的抗氧化劑之一，可降低脂質(zhì)過氧化水平，還可抑制不飽和脂肪酸的減少，能促使女子雌性激素濃度增高，對預防和治療AS有一積極意義。維生素B能降低小靜脈及毛細血管的通透性，減弱其脆性，防止血細胞凝集，在體內(nèi)具有降血脂作用。但有研究證實[14]，維生素C與維生素E是否能有效抗AS因人而異。

1.6微量元素

鐵、銅、鋅、鉻、硒、錳、鍺分別通過對脂質(zhì)過氧化相關(guān)酶類的影響,及自身的抗氧化作用對AS的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要影響[15]。鉻能夠顯著降低血脂水平，有效抑制動脈脂質(zhì)斑塊的形成。缺鈣可引起TC和TG升高。鎂具有降低血清膽固醇，增加冠脈血流，保護心肌細胞完整性的功能。以上各種微量元素對AS的影響不是獨立的,而是共同作用的結(jié)果。

2　中藥治療

中醫(yī)理論認為[16]，AS的治療關(guān)鍵在于以病因為基礎，長期堅持用藥?？笰S的中藥大致分為：補益藥類、活血化瘀藥類、瀉下藥類、解表藥類、清熱藥類、理血藥類、收澀藥類、復方制劑。大多是通過加速膽固醇和脂蛋白的生物合成、分解、轉(zhuǎn)化和排泄而調(diào)節(jié)血脂，抗氧化和清除自由基，對血管壁的直接作用，使脂質(zhì)在動脈壁的進出保持動態(tài)平衡，還防止血小板粘附和聚集于血管壁，故具有顯著的降血脂和抗動脈粥樣硬化作用。但目前臨床上關(guān)于中藥抗AS的大型臨床試驗缺乏，還需要進一步深入研究，期望今后會有更大的收獲。

3　總結(jié)與展望

綜上所述，在AS的發(fā)病過程中，血脂異常、血管內(nèi)皮功能損傷、氧自由基的作用等都起到了非常重要的作用。上述各種藥物通過不同途徑及不同的作用靶點調(diào)節(jié)異常血脂、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌增生、抑制血小板黏附聚集、抗氧化等等，從而起到抗AS的作用，預防AS的形成和發(fā)展需要長期不懈的努力。新的循證醫(yī)學證據(jù)將會對上述各藥抗AS確切的作用機制進一步闡明。

參考文獻

［1］Jander S,Sitzer M,Wendt A,et a1.Expression of tissue factor in highgradecarotidarterystenosisassociationwithplaque destabilization[J].stroke,2001,32(4):850-854.PMID:11283381.

［2］王振宇，禹同生，王建，等.阿托伐他汀的藥理作用及臨床應用進展[J].中國新藥雜志.2010,19（18）：1684-1687.

［3］張立娟.苯扎貝特對血栓性疾病危險因素的影響[J].神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學雜志[J].2009，1（6）：31-34.

［4］Xie P,Jia L,Ma Y,et a1.Ezetimibe inhibits hepatic Niemann-PickC1-Like1to facilitatemacrophagereverse cholesterol transport inmice[J].ArteriosclerThrombVasc Biol.2013，33(5):920-925.PMID:23471229.

［5］Davis HR Jr,Lowe RS,Neff DR.Effects of ezetimibe on atherosclerosisinpreclinicalmodels[J].Atherosclerosis. 2011，215(2):266-278.PMID:21397230.

［6］Sudhop T,Lütjohann D,Kodal A,et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans.[J].Circulation. 2002，106(15):1943-1948.PMID:12370217.

［7］Graf K,Dietrich T,Tachezy M,et al.Monitoring therapeutical interventionwithezetimibeusingtargetednear-infraredfluorescence imaging in experimental atherosclerosis[J].Mol Imaging.2008，7(2):68-76.PMID:18706289.

［8］王中群，李麗華，張哲瑩，等.依折麥布對兔動脈粥樣硬化作用的實驗研究[J].中國老年學雜志.2009,29（19）：2487-2490.

［9］Hussein O,Minasian L,Itzkovich Y,et al.Ezetimibe's effect on platelet aggregation and LDL tendency to peroxidation in hypercholesterolaemiaasmonotherapyorinadditionto simvastatin[J].Br J Clin Pharmacol.2008，65(5):637-645. PMID:18241285.

［10］Terpstra WF,May JF,Smit AJ,et al.Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated, elderlyhypertensivepatients(theELVERAtrial)[J].J Hypertens.2004，22(7):1309-16.PMID:15201546.

［11］Zanchetti A,Bond MG,Hennig M,et al.European Lacidipine Study onAtherosclerosisInvestigators.Calcium antagonistlacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principalresultsoftheEuropeanLacidipineStudyon Atherosclerosis(ELSA),a randomized,doubleblind,long-term trial [J].Circulation.2002，106(19):2422-7.PMID:12417537.

［12］程澤能，周宏灝.雌激素的代謝機制及其與疾病的相關(guān)性[J].中國臨床藥理學雜志.2000，4（1）：204-208.

［13］王龍梓，劉兆平.大豆異黃酮防治動脈粥樣硬化作用研究進展[ J].齊魯藥事.2005，24（1）：230-232.

［14］王璇.維生素C、E及其聯(lián)合對體外血管內(nèi)皮細胞氧化損傷保護作用的研究[D].天津醫(yī)科大學.2005.

［15］張建忠，王育民.對國內(nèi)研究微量元素新動向的分析[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志.2007，12（39）：1481-1483.

［16］檀戰(zhàn)山，李翠，等.中藥抗動脈粥樣硬化作用的研究進展[J].中國中藥急癥.2003，12（1）：71-72.

作者簡介：馮娟，1982年生，女，漢族，碩士研究生，中級職稱，主要從事血脂異常與動脈粥樣硬化研究。高峰，男，漢族，主任醫(yī)師，碩士研究生導師，主要從事血脂異常與動脈粥樣硬化研究。